Iniciação e processamento do antígeno
O início de uma resposta específica é sempre precedido por morte celular e inflamação inespecífica (na porta de entrada da infecção, zona de necrose tumoral ou transplante de tecidos). O endotélio vascular reage aos produtos de degradação, permitindo a passagem de granulócitos e monócitos para os tecidos, os quais se transformam em macrófagos.
Os macrófagos e outras células apresentadoras de antígeno (APC) fagocitam agentes estranhos. Dentro da APC, o antígeno entra no endossomo, onde enzimas o clivam em peptídeos curtos (15–20 aminoácidos). Simultaneamente, moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso da APC.
Para evitar que o MHC-II se ligue prematuramente às próprias proteínas da célula durante o transporte, seu sítio ativo é coberto por uma cadeia peptídica bloqueadora (cadeia invariante). O complexo move-se através do aparelho de Golgi e funde-se com o endossomo. Lá, a cadeia de proteção é removida, o MHC-II captura peptídeos (tanto próprios quanto estranhos) e é transportado para a membrana celular. Estatisticamente, apenas cerca de 0,1% desses complexos contêm o determinante antigênico estranho necessário.
Encontro no tecido linfoide e ativação
A APC com o antígeno processado migra do foco inflamatório para as zonas T dos órgãos linfoides periféricos (por exemplo, a zona paracortical dos linfonodos). Lá ocorre a seleção de clones de linfócitos.
Para garantir um auxílio preciso e direcionado, forma-se um complexo celular tripartite: a APC liga-se simultaneamente a um linfócito T auxilitar (helper) inativo e a um linfócito T citotóxico.
- Ao reconhecer o antígeno, o linfócito T helper secreta interleucina-2, que estimula sua própria divisão (regulação autócrina).
- Após amadurecer, o linfócito T helper ativa o linfócito T citotóxico vizinho.
- O linfócito T citotóxico ativado transforma-se em um imunoblasto e começa a se dividir ativamente (expansão clonal), formando um pool de células T de memória e células efetoras maduras.
É importante notar que apenas a preparação ocorre nos linfonodos: o ataque aos alvos propriamente dito será realizado na periferia.
Fase efetora: mecanismos de destruição
Os linfócitos T citotóxicos maduros deixam o tecido linfoide, encontram as células-alvo por meio de determinantes antigênicos e executam sua função citotóxica. Existem dois mecanismos principais de morte do alvo:
- Choque osmótico. O linfócito T citotóxico secreta a proteína perforina. As moléculas de perforina inserem-se na membrana da célula atacada, formando poros hidrofílicos. Isso perturba o equilíbrio osmótico e leva à morte.
- Apoptose. As enzimas granzimas penetram no interior da célula-alvo através dos poros de perforina formados. Além disso, o receptor Fas («receptor da morte») é ativado na superfície do alvo, o que desencadeia uma cascata de morte celular programada.
Cenários alternativos de resposta
Dependendo do tipo de ameaça, o sistema imunológico pode se desviar do esquema clássico de interação:
- Infecções virais: a resposta pode ocorrer sem a participação de linfócitos T helpers. Os linfócitos T citotóxicos são ativados diretamente por células dendríticas ou reconhecem a célula-alvo alterada por conta própria.
- Parasitas intracelulares (por exemplo, riquétsias): o papel de principais assassinos é assumido pelos macrófagos. Os linfócitos T helpers apenas lhes fornecem um sinal estimulatório.
- Rejeição de transplante: os linfócitos T citotóxicos são capazes de atacar tecidos estranhos. Supõe-se que isso se torne possível devido à mutagênese somática dos genes do receptor de células T em linfócitos em divisão, resultando na seleção de clones com alta afinidade por moléculas MHC-I estranhas.
Questões de aulas e exames
Por que as proteínas MHC-II precisam de uma cadeia de proteção adicional?
Ela bloqueia o sítio ativo da proteína no lúmen do retículo endoplasmático, desempenhando o papel de uma «cinta de chastity». Isso evita a ligação da molécula de MHC-II aos peptídeos endógenos da própria célula até o momento do encontro com fragmentos estranhos no endossomo.
Por que o linfócito T helper não destrói a célula apresentadora de antígeno?
O linfócito T helper, que examina a superfície de um macrófago ou de outra APC, desempenha uma função regulatória. Ao reconhecer um determinante antigênico específico, ele não exibe citotoxicidade, mas apenas se ativa para posteriormente estimular as células efetoras (linfócitos T citotóxicos).
Onde os linfócitos T proliferam ao entrar em contato com uma infecção?
O reconhecimento de antígenos, a seleção de clones específicos e sua proliferação acentuada (expansão clonal) ocorrem nas zonas T dos órgãos periféricos de imunogênese, por exemplo, na zona paracortical dos linfonodos.
Qual é a essência da hipótese do complexo tripartite?
Esta hipótese explica a especificidade da resposta imune. Ela pressupõe a ligação simultânea da APC, do linfócito T helper e do linfócito T citotóxico. Devido a isso, o linfócito T helper ativa não qualquer linfócito T citotóxico, mas apenas aquele que reconheceu o mesmo agente estranho.
O que mais estudar sobre o tema
- Mecanismos de apresentação cruzada de antígenos
- Estrutura e funções do complexo principal de histocompatibilidade (MHC-I e MHC-II)
- Mutagênese somática dos receptores de linfócitos T e B
- O papel das interleucinas na estimulação autócrina e parácrina
- Vias moleculares da apoptose: receptor Fas e granzimas
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