Estrutura da molécula e tipos de hemoglobina
A molécula de hemoglobina tem estrutura tetramérica, ou seja, é composta por quatro subunidades polipeptídicas. Ela sempre contém duas cadeias $\alpha$, enquanto o segundo par de cadeias varia dependendo do estágio de desenvolvimento do organismo:
- Hemoglobina embrionária ($2\alpha, 2\epsilon$) — sintetizada nos estágios iniciais do desenvolvimento intrauterino.
- Hemoglobina fetal, Hb F ($2\alpha, 2\gamma$) — substitui a embrionária, atingindo o pico por volta do 6º mês de desenvolvimento fetal.
- Hemoglobina adulta, Hb A ($2\alpha, 2\beta$) — principal hemoglobina após o nascimento, respondendo por cerca de 98%.
É justamente o segundo par de cadeias que determina as características de funcionamento e ligação de gases de uma forma específica de hemoglobina.
Estrutura do heme e bolso hidrofóbico
O heme é um grupo prostético não proteico. Sua base química é um anel tetrapirrólico de protoporfirina. No centro do anel encontra-se um átomo de ferro ($Fe^{2+}$) ligado a quatro átomos de nitrogênio dos anéis pirrólicos. Nas laterais do anel há substituintes: 4 grupos metila, 2 vinila e 2 resíduos de ácido propiônico.
O heme está imerso em um bolso hidrofóbico especial entre as alfa-hélices F e E. Dois resíduos de histidina desempenham um papel fundamental:
- Histidina proximal (His F8): forma uma ligação coordenada com o $Fe^{2+}$ e fixa firmemente o heme na proteína.
- Histidina distal (His E7): localiza-se do lado onde o oxigênio se fixa. Ela determina a orientação correta para a molécula de $O_2$ e dificulta a ligação do monóxido de carbono (CO).
Função protetora: O microambiente hidrofóbico do bolso impede a entrada de água. Se a água alcançasse o ferro, ele se oxidaria a $Fe^{3+}$ (formando metemoglobina), tornando impossível o transporte de oxigênio.
Efeito cooperativo
A hemoglobina se liga ao oxigênio não apenas somando os esforços das subunidades, mas de forma cooperativa. Na desoxihemoglobina, o átomo de ferro sobressai ligeiramente do plano do anel porfirínico em direção à His F8. Quando o oxigênio se liga ao $Fe^{2+}$ (na região da His E7), o átomo de ferro é puxado diretamente para o plano do heme.
Ao se deslocar, o ferro puxa consigo a histidina F8 ligada a ele e toda a hélice proteica. Isso desencadeia uma reação em cadeia de alterações conformacionais em toda a molécula. Como resultado desse deslocamento, a quarta molécula de $O_2$ se liga ao tetrâmero 300 vezes mais facilmente do que a primeira. Nos tecidos, o processo ocorre no sentido inverso: a liberação de uma molécula de oxigênio facilita a liberação das demais.
Efeito Bohr (influência do CO2 e H+)
Em tecidos metabolicamente ativos (por exemplo, nos músculos), o catabolismo produz muito dióxido de carbono e água. O $CO_2$ difunde-se para os eritrócitos, onde a enzima anidrase carbônica o converte em ácido carbônico. Este se dissocia em bicarbonato ($HCO_3^-$) e prótons ($H^+$).
Os prótons ligam-se aos resíduos de histidina (His146) nas cadeias de hemoglobina. Essa interação alostérica reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Ocorre a ruptura da ligação entre $Fe^{2+}$ e $O_2$, e o oxigênio é liberado para os tecidos. Quanto mais intenso o metabolismo, maior a quantidade de $H^+$ e maior o oxigênio liberado pela proteína. Nos pulmões, a situação é inversa: a alta pressão de $O_2$ força a proteína a se ligar ao oxigênio, o que desloca os prótons. Os prótons combinam-se com o bicarbonato, formando $CO_2$, que é eliminado na respiração.
Regulação alostérica pelo 2,3-BPG
O 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) é um ligante com forte carga negativa (-5) formado nos eritrócitos a partir de um intermediário da glicólise.
Na desoxihemoglobina, ligações iônicas adicionais surgem entre os protômeros, o que expande a cavidade central. É exatamente ali que o 2,3-BPG se encaixa, interagindo com os aminoácidos carregados positivamente das cadeias $\beta$ (valina, lisina e histidina). Sua fixação altera a conformação da proteína e diminui sua afinidade pelo oxigênio, forçando-a a liberar ativamente $O_2$ para as células. Nos pulmões, a ligação do oxigênio estreita a cavidade central, e o 2,3-BPG é simplesmente expulso da molécula.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são os valores normais de concentração de hemoglobina no sangue de homens e mulheres?
As fontes citadas indicam os seguintes valores normais/de referência para a concentração de hemoglobina no sangue:
- Em homens — 130–160 g/L, 132–164 g/L ou 155,0 ± 25,0 g/L.
- Em mulheres — 120–150 g/L, 120–140 g/L, 115–145 g/L ou 140 ± 25,0 g/L.
A redução da concentração de hemoglobina é o principal achado laboratorial de anemia de qualquer etiologia.
O que é a hemoglobina glicada (HbA1c) e qual é o seu significado clínico?
A hemoglobina glicada (HbA1c) é um indicador que reflete o nível médio de glicose/glicemia ao longo da vida útil do eritrócito, que é de cerca de 120 dias; as fontes também indicam a estimativa do nível glicêmico médio nos últimos 3 meses.
Significado clínico da HbA1c:
- Diagnóstico — utilizada para o diagnóstico de diabetes mellitus e pré-diabetes, desde que o método seja certificado e padronizado pelos valores de referência; para o diagnóstico de diabetes, indica-se um nível de HbA1c ≥ 6,5%.
- Monitoramento — em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, é avaliada a cada 3 meses para verificar o alcance das metas de controle glicêmico.
- Estratificação de risco — utilizada para estratificar o risco de complicações do diabetes mellitus.
Quais tipos de hemoglobinas patológicas são formados no envenenamento por monóxido de carbono e nitratos?
Em caso de exposição ao monóxido de carbono e nitratos, as fontes indicam as seguintes formas de hemoglobina:
- Carboxihemoglobina (COHb, HbCO) — forma patológica de Hb resultante da interação com o monóxido de carbono (CO); forma-se no envenenamento por monóxido de carbono. Fórmula na fonte: HbCO (Fe²⁺ + CO). Prejudica o transporte de O₂.
- Metemoglobina (MetHb) — forma de hemoglobina com Fe³⁺, gerada pela ação de agentes oxidantes. A metemoglobinemia ocorre devido ao excesso de nitratos; nitratos e nitritos podem causar cianose acentuada devido ao comprometimento do transporte de oxigênio.
Como não confundir as histidinas: Proximal (F8) — Fixa Firmemente (P-F) o heme. Distal (E7) — Mantém Distância (D-D) e dificulta a ligação do monóxido de carbono.
Questões de aulas e exames
Por que o heme livre transporta oxigênio pior do que quando integrado à hemoglobina?
O heme livre tem uma afinidade pelo monóxido de carbono (CO) 25.000 vezes maior do que pelo O2. Na hemoglobina, a histidina distal (His E7) cria um obstáculo estérico, fazendo com que a afinidade pelo CO supere a afinidade pelo O2 em apenas 200 vezes, salvando-nos da sufocação pelo monóxido de carbono endógeno.
Em que a hemoglobina difere funcionalmente da mioglobina?
A mioglobina é um monômero com altíssima afinidade pelo O2, cuja função é armazenar oxigênio nos músculos. A hemoglobina é um oligômero cuja estrutura permite a rápida saturação de O2 nos pulmões e sua liberação nos tecidos a pressões de 20–40 mmHg.
O que acontece se a água entrar no centro ativo da hemoglobina?
A água causará a oxidação do átomo de ferro da forma Fe2+ para Fe3+. Isso forma a metemoglobina, que perde completamente a capacidade de se ligar ao oxigênio e transportá-lo.
O que mais estudar sobre o tema
- Síntese química detalhada do 2,3-bisfosfoglicerato
- Arranjo espacial das cadeias $\alpha$ e $\beta$ da globina
- Mecanismo da reação da anidrase carbônica nos eritrócitos
- Diferenças na ligação do oxigênio entre Hb A e Hb F
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