Comment s'effectue la distribution
La distribution d'une substance médicamenteuse dans l'organisme dépend directement de sa capacité à franchir les membranes biologiques et les barrières histohématiques. Les propriétés physico-chimiques de la molécule y jouent un rôle primordial :
- Lipophilie (capacité à se dissoudre dans les graisses). Les composés lipophiles non polaires se distribuent le plus largement, en pénétrant dans tous les secteurs hydriques (liquides intracellulaire, extracellulaire, transcellulaire).
- Hydrophilie (solubilité dans l'eau).
La nature de la distribution est également influencée par les caractéristiques structurales et biochimiques des barrières tissulaires elles-mêmes.
Mécanismes de stockage
Au cours du processus de distribution, les médicaments peuvent être retenus et s'accumuler — c'est le stockage. Sur le plan biochimique, cela s'explique par la liaison réversible des molécules de SM avec les protéines (proteinae), les phospholipides et les nucléoprotéines cellulaires.
Le choix du « site de stockage » dépend de la nature de la substance :
- Tissu conjonctif : accumule les composés polaires.
- Tissu adipeux (textus adiposus) : réservoir pour les substances lipophiles (par exemple, l'agent anesthésique thiopental sodique).
- Organes cibles : certains médicaments se concentrent dans des organes spécifiques. Ainsi, la chloroquine s'accumule dans le foie (hepar), atteignant une concentration mille fois supérieure à celle du plasma.
Liaison aux protéines plasmatiques
Il s'agit du principal type de stockage dans le lit vasculaire. Les médicaments forment des complexes réversibles (via des liaisons hydrogène et de Van der Waals) avec diverses protéines de transport :
- Albumines : lient les médicaments faiblement acides (AINS, sulfamides).
- Glycoprotéine $\alpha_1$-acide : pour les bases faibles.
- Protéines spécifiques : transcortine (pour les glucocorticoïdes), transferrine (pour les préparations à base de fer — Ferrum).
Le complexe « médicament-protéine » joue le rôle de réservoir. La molécule du complexe est trop grande pour traverser l'endothélium vasculaire vers les cellules cibles, c'est pourquoi la fraction liée est pharmacologiquement inactive. Seule la molécule libre est active. Lorsque la concentration de substance libre dans le plasma diminue, le complexe se dissocie, libérant de nouvelles portions de médicament.
Signification clinique : effets et toxicité
Le stockage influe sur la pharmacodynamique et la pharmacocinétique des médicaments, créant diverses situations cliniques.
Action thérapeutique : L'accumulation sélective peut être bénéfique. L'iode (Iodum) se concentre dans la thyroïde (glandula thyroidea) pour la synthèse hormonale, et le fluor (Fluorum) dans les os et les dents.
Prolongation et effet résiduel : La substance quitte lentement le réservoir pour rejoindre le sang, prolongeant la durée d'action. Par exemple, le thiopental sodique induit rapidement une anesthésie (en s'accumulant dans le cerveau), puis se redistribue dans le tissu adipeux. Son retour progressif dans le sang provoque le sommeil post-anesthésique et la dépression du système nerveux central.
Toxicité : Les tétracyclines se lient au calcium (Calcium) et s'accumulent dans les os et les dents. Cela provoque des troubles du développement squelettique chez le fœtus (lors du développement in utero) et des lésions dentaires chez l'enfant, c'est pourquoi elles sont contre-indiquées chez la femme enceinte et les enfants de moins de 8 ans.
Interactions médicamenteuses : La liaison aux protéines est souvent aspécifique. Si l'on administre deux médicaments qui entrent en compétition pour les mêmes récepteurs protéiques, celui qui a la plus grande affinité déplace l'autre. Cela augmente considérablement la fraction libre (active) du principe actif déplacé, ce qui risque d'entraîner une intoxication. Par exemple, les sulfamides (Sulfanilamida) déplacent l'anticoagulant warfarine (Warfarinum), augmentant considérablement le risque d'hémorragies massives en raison de la diminution de la coagulation sanguine.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quelles sont les principales barrières histohématiques à travers lesquelles les substances médicamenteuses pénètrent ?
Les principales barrières histohématiques mentionnées dans les sources comprennent la barrière endothéliale et les barrières spécialisées.
- Barrière endothéliale — la paroi des vaisseaux des tissus périphériques ; il existe de grands espaces entre les cellules endothéliales.
- Barrière hémato-encéphalique (barriera haematoencephalica) — la barrière vasculaire cérébrale, formée par des cellules endothéliales reliées par des jonctions serrées.
- Barrière hémato-placentaire — un système de transport sélectif séparant la circulation sanguine maternelle et fœtale.
- Barrière hémato-ophtalmique — limite la pénétration des substances polaires hydrophiles dans les tissus oculaires.
- Barrière hémato-testiculaire — limite la pénétration des substances polaires hydrophiles dans les gonades.
- Barrière alvéolo-capillaire — la barrière du tissu pulmonaire.
Quelles sont les propriétés physico-chimiques d'une molécule, outre la lipophilie et l'hydrophilie, qui déterminent sa perméabilité à travers les membranes biologiques ?
Outre la lipophilie et l'hydrophilie, la perméabilité d'une molécule à travers les membranes biologiques est déterminée par sa taille et son degré d'ionisation.
- Degré d'ionisation — détermine la capacité à traverser les membranes, car la forme non ionisée les traverse facilement, tandis que la forme ionisée le fait difficilement. Cet indicateur dépend de la constante de dissociation acide et du pH du milieu.
- Taille de la molécule — les composés de grande taille moléculaire et les grands complexes (par exemple, le complexe d'une substance médicamenteuse avec une protéine) ne peuvent pas traverser les membranes cellulaires et les espaces intercellulaires, car leur taille dépasse le diamètre des pores.
Questions des cours et des examens
Pourquoi la fraction de principe actif liée aux protéines plasmatiques n'exerce-t-elle pas d'effet pharmacologique ?
Le complexe entre le principe actif et la protéine constitue une grande molécule qui est incapable de pénétrer à travers les fentes intercellulaires de l'endothélium et les membranes cellulaires. Par conséquent, il n'atteint pas les récepteurs et reste inactif.
Comment le stockage (la fixation) affecte-t-il l'élimination du médicament ?
Le complexe « principe actif-protéine » ne peut pas pénétrer dans les hépatocytes pour y subir une biotransformation et n'est pas filtré par les glomérules rénaux. Cela ralentit le métabolisme et l'excrétion, prolongeant ainsi l'action du médicament.
Dans quel cas le déplacement d'un médicament de sa liaison aux protéines n'a-t-il pas de pertinence clinique ?
Elle n'est pas significative si le médicament initial se lie aux protéines à moins de 90 %, si le processus de déplacement est lent (l'organisme ayant le temps d'éliminer l'excès), ou si les tissus captent activement la substance libre, jouant ainsi un rôle de tampon.
À étudier également sur le sujet
- Mécanismes de pénétration à travers les barrières hémato-encéphalique et placentaire
- Particularités de la distribution des composés polaires hydrophiles
- Facteurs influençant la concentration des protéines plasmatiques dans les états pathologiques
- Modélisation mathématique des compartiments pharmacocinétiques
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