Trajet du médicament et effet de premier passage
Lorsqu'un patient prend un médicament par voie orale (per os), il est absorbé principalement dans l'intestin grêle (intestinum tenue). Cependant, le sang veineux qui en provient ne rejoint pas directement la circulation générale. Par la veine porte (vena portae), toutes les substances collectées sont acheminées vers le foie (hepar). C'est précisément là que se produit l'effet de premier passage hépatique.
En pénétrant dans les hépatocytes, les molécules subissent une élimination présystémique. Le terme « élimination » regroupe deux processus qui réduisent la concentration de la substance active :
- Biotransformation : conversion chimique et inactivation des molécules par les enzymes microsomales hépatiques.
- Excrétion biliaire : élimination physique de la substance inchangée ou de ses métabolites dans la bile (bilis), d'où ils retournent dans la lumière intestinale (excrétés dans les fèces ou engagés dans le cycle entérohépatique).
La circulation systémique n'est atteinte que par les molécules qui ont franchi avec succès cette barrière. Seule une petite partie des médicaments peut contourner la veine porte en s'absorbant par une voie alternative, à savoir le réseau lymphatique.
Facteurs de perte du médicament avant le foie
Le médicament commence à perdre sa fraction active avant même d'atteindre les enzymes hépatiques. La quantité de substance finalement absorbée dans le réseau veineux est influencée par les facteurs agressifs du tractus gastro-intestinal :
- Destruction dans l'estomac (gaster). Le milieu acide (action de l'acide chlorhydrique) et les enzymes protéolytiques (telles que la pepsine) sont capables de dégrader la forme pharmaceutique et la substance active elle-même avant le début de l'absorption.
- Absorption incomplète. Elle caractérise les composés polaires hydrophiles qui traversent difficilement les membranes cellulaires.
- Métabolisme dans la paroi intestinale. Les entérocytes peuvent modifier la structure du médicament. Un exemple marquant est la Levodopa, qui est partiellement transformée en dopamine sous l'action de l'enzyme DOPA-décarboxylase dès la paroi intestinale.
- Transport actif (efflux). La protéine de transport glycoprotéine P « rejette » littéralement les molécules de médicament capturées des entérocytes vers la lumière intestinale, empêchant leur passage dans le sang.
Biodisponibilité et choix de la posologie
La biodisponibilité s'exprime en pourcentage et indique quelle proportion de la dose initiale parvient inchangée dans la circulation systémique. En pharmacocinétique, il est admis qu'il existe une corrélation directe entre la concentration de la substance dans le secteur systémique et sa quantité dans les tissus cibles.
Lors de l'administration intraveineuse, la biodisponibilité est conventionnellement de 100 %, car toutes les barrières tissulaires sont contournées. Lors de l'administration orale, ce paramètre est presque toujours inférieur en raison de l'élimination présystémique, c'est pourquoi les ouvrages de référence fournissent généralement les données spécifiques à la voie per os.
L'importance clinique de l'effet de premier passage est considérable : les médicaments présentant un degré élevé d'élimination hépatique ont une faible biodisponibilité. Cela nécessite un ajustement posologique important. Un exemple classique est la nitroglycérine. Lors du passage hépatique, plus de 90 % de cette substance sont détruits. Pour obtenir le même effet thérapeutique, la dose sublinguale (sous la langue, en contournant le foie, sublinguim) n'est que de 0,5 mg, tandis que la dose orale est de 6,4 mg.
Aspects pharmaceutiques : de la libération aux génériques
La biodisponibilité dépend non seulement de la physiologie, mais aussi de l'exhaustivité de la libération du principe actif du comprimé ou de la capsule. Même si deux médicaments possèdent exactement la même substance active, le même dosage, la même forme galénique et la même voie d'administration (ils sont donc pharmaceutiquement équivalents), ils peuvent se comporter différemment dans l'organisme en raison de variations dans la technologie de fabrication et la composition des excipients.
Pour qu'une copie d'un médicament original (générique) soit reconnue comme thérapeutiquement équivalente, elle doit prouver sa bioéquivalence (bioaequivalentia). Cela signifie que le générique et le princeps garantissent :
- Une biodisponibilité identique (une quantité égale de substance pénètre dans la circulation sanguine) ;
- Une vitesse identique d'atteinte de la concentration maximale ($C_{max}$) dans le plasma sanguin.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Par quels mécanismes les composés polaires hydrophiles sont-ils absorbés à travers les membranes cellulaires du tractus gastro-intestinal ?
Les composés polaires hydrophiles sont absorbés difficilement au niveau intestinal en raison des jonctions serrées et des petits espaces intercellulaires. Les voies suivantes sont possibles :
- La filtration — le passage à travers les pores aqueux ou les espaces intercellulaires sous l'effet d'une différence de pression ; pour la filtration, la taille de la molécule ne doit pas dépasser le diamètre des pores.
- Le transport spécifique — le transfert par l'intermédiaire de protéines de transport en présence d'une analogie chimique avec les substrats endogènes.
Selon quelle formule calcule-t-on la biodisponibilité absolue d'un médicament ?
La biodisponibilité absolue d'un médicament se calcule comme le rapport de l'aire sous la courbe pharmacocinétique après administration orale à l'aire sous la courbe après administration intraveineuse.
Formule de calcul : $F = \frac{AUC_{oral}}{AUC_{IV}} \times 100\%$
où :
- $F$ est la biodisponibilité (exprimée en pourcentage) ;
- $AUC_{oral}$ est l'aire sous la courbe « concentration - temps » lors de l'administration du médicament par voie orale (per os) ;
- $AUC_{IV}$ est l'aire sous la courbe lors de l'administration intraveineuse (iniectio intravenosa), où la biodisponibilité est fixée à 100 %.
Quelles voies d'administration des médicaments permettent de contourner l'effet de premier passage hépatique ?
Permettent de contourner l'effet de premier passage hépatique :
- L'administration sublinguale — cette voie évite le passage par le foie.
- Les voies d'administration parentérales — les voies intraveineuse, intramusculaire et sous-cutanée ; les méthodes parentérales s'affranchissent du tube digestif.
- La voie lymphatique — une partie des substances peut être absorbée par la lymphe, en évitant la veine porte.
Quelles enzymes spécifiques effectuent la biotransformation des substances médicamenteuses dans les hépatocytes ?
La biotransformation des substances médicamenteuses dans les hépatocytes est assurée par deux groupes d'enzymes :
- Les enzymes microsomales — situées dans les membranes du réticulum endoplasmique lissant. Elles comprennent le système du cytochrome P450, incluant le cytochrome P450 et la flavine cytochrome P450 réductase ; le complexe comprend souvent le cytochrome $b_5$ et/ou une protéine fer-soufre.
- Les enzymes non microsomales — situées dans le cytosol ou les mitochondries.
Questions des cours et des examens
Qu'est-ce que l'effet de premier passage ?
Il s'agit du processus d'élimination présystémique au cours duquel une part importante du médicament absorbé dans l'intestin est détruite par les enzymes hépatiques avant d'atteindre la circulation systémique.
Pourquoi les doses orales sont-elles souvent supérieures aux doses injectables ?
Lors de la prise orale, une partie du médicament est détruite par l'acide gastrique, métabolisée dans la paroi intestinale et inactivée par le foie. Pour compenser ces pertes, la posologie doit être augmentée.
Que signifie la bioéquivalence de deux médicaments ?
Cela signifie qu'ils ont la même biodisponibilité et atteignent la concentration maximale sanguine à la même vitesse, assurant ainsi un effet thérapeutique comparable.
À étudier également sur le sujet
- Cycle entérohépatique des substances médicamenteuses
- Rôle de la glycoprotéine P en pharmacocinétique
- Enzymes microsomales hépatiques et biotransformation
- Spécificités de l'absorption des composés hydrophiles
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