Progestatifs

Physiologie et mécanisme d'action

La progestérone naturelle est synthétisée dans les ovaires (par le corps jaune pendant la phase lutéale), le placenta, les testicules et partiellement dans le cortex surrénalien. Sa production est stimulée par l'hormone lutéinisante (LH), dont la progestérone elle-même inhibe la sécrétion par rétrocontrôle négatif.

L'hormone traverse la membrane plasmique et se lie à un récepteur cytosolique. Lors de cette liaison, les protéines chaperonnes se détachent du récepteur, qui est alors phosphorylé et forme des dimères. Le complexe pénètre dans le noyau, se lie à l'ADN et déclenche la transcription de gènes spécifiques.

Principaux effets physiologiques :

• Système reproducteur : induit la transformation sécrétoire de l'endomètre (préparation à l'nidation), épaissit la glaire cervicale (barrière contre les spermatozoïdes), diminue le tonus du myomètre (action tocolytique) et stimule la croissance du tissu glandulaire mammaire.
• Métabolisme : augmente les réserves de glycogène hépatique, stimule la libération d'insuline, accroît l'activité de la lipoprotéine lipase (stockage des graisses) et réduit la réabsorption du sodium par compétition avec l'aldostérone.

Classification des progestatifs synthétiques

Les médicaments synthétiques se divisent en trois groupes. Leur caractéristique essentielle est leur capacité à se lier à des récepteurs « non cibles » (androgènes, œstrogènes, minéralocorticoïdes), ce qui détermine le profil individuel de chaque molécule.

1. Dérivés de la progestérone. L'introduction d'un groupe méthyle en position $C_6$ augmente leur biodisponibilité par voie orale.
2. Représentants : médroxyprogestérone, mégestrol, dydrogestérone, cyprotérone.
3. Particularité : la cyprotérone possède une action anti-androgène prononcée.

1. Dérivés du 19-nor-testostérone. Ils se caractérisent par le remplacement du groupe méthyle en position $C_{19}$ par un atome d'hydrogène. Ce groupe est hétérogène en termes d'effets.
2. Avec radical éthinyle : dérivés de l'estran (noréthistérone — présente des effets œstrogéniques et androgéniques) et du gonane (lévonorgestrel — présente une activité androgénique résiduelle).
3. Sans radical éthinyle : diénogest (caractérisé par la présence d'un effet anti-androgène).

1. Dérivés de la spironolactone.
2. Représentant : drosperinone.
3. Particularité : le profil est le plus proche possible de la progestérone naturelle. Possède une puissante action anti-minéralocorticoïde (prévient la rétention d'eau et de sodium).

Application clinique

Les progestatifs sont utilisés en monothérapie ou en association (le plus souvent avec l'éthinylestradiol) :

• Contraception : au sein des contraceptifs oraux combinés (COC). Pour la contraception d'urgence, le lévonorgestrel est utilisé (médicament Postinor — 0,75 mg, à prendre en deux prises à 12 heures d'intervalle dans les 48 à 72 heures suivant le rapport).
• Traitement hormonal substitutif (THS) : ajoutés aux œstrogènes pour protéger l'endomètre contre l'hyperplasie et le cancer. Ici, un effet anti-œstrogénique prononcé du progestatif est indésirable car il annule les bénéfices des œstrogènes (protection osseuse et amélioration du profil lipidique).
• Traitement de l'hyperandrogénie : en cas d'acné, d'hursutisme et d'alopécie, on utilise des COC contenant des progestatifs anti-androgènes (cyprotérone, diénogest, drosperinone).
• Pathologie gynécologique : la dydrogestérone est utilisée dans les fausses couches endocriniennes. Le système intra-utérin au lévonorgestrel est efficace dans l'endométriose et les fibromes utérins.

Antiprogestatifs

Il s'agit d'un groupe de substances qui bloquent l'action de la progestérone en entrant en compétition pour ses récepteurs. Le principal représentant est la mifépristone (dérivé de la 19-noréthistérone).

Indications thérapeutiques (strictement sous contrôle médical) :

1. Interruption médicamenteuse de grossesse au 1er trimestre (prise unique, suivie 48 heures plus tard de l'administration de prostaglandines pour l'expulsion de l'œuf fécondé).
2. Préparation à l'accouchement (pour la maturation et la dilatation du col de l'utérus à terme).
3. Contraception d'urgence (par inhibition de l'ovulation).

En bref : réponses aux questions sur le sujet

Questions des cours et des examens

À étudier également sur le sujet

• Rôle des protéines de choc thermique (chapéronines) dans l'activation des récepteurs de la progestérone
• Caractérisation comparative des dérivés de l'estran et du gonane
• Effet des progestatifs sur le métabolisme glucidique et lipidique : mécanismes d'apparition des effets indésirables
• Utilisation des formes transdermiques de progestatifs dans les affections bénignes du sein
• Protocoles d'utilisation de la mifépristone et des prostaglandines lors de l'interruption médicale de grossesse

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Matériel préparé par les enseignants de WhiteCoat Pro selon le programme d'enseignement des universités médicales. À caractère pédagogique.