Androgènes

Mécanisme d'action et voies de réalisation

La testostérone exerce ses effets biologiques dans l'organisme par trois voies principales :

1. De manière autonome, sous forme de molécule native.
2. Par conversion en un métabolite plus actif, la dihydrotestostérone (DHT).
3. Par conversion (aromatisation) en hormone sexuelle féminine, l'estradiol.

Indépendamment de la voie métabolique, le mécanisme d'action reste général, caractéristique des stéroïdes. Les hormones pénètrent à l'intérieur de la cellule et interagissent avec des récepteurs aux androgènes intracellulaires spécifiques. Le complexe ainsi formé active l'expression des gènes, ce qui conduit à la synthèse des protéines qui déterminent l'effet biologique final.

Effets physiologiques des hormones

L'action des androgènes dépend strictement de la forme sous laquelle se trouve l'hormone :

• Testostérone native : pendant la période fœtale, elle est responsable de la formation des organes génitaux internes chez le fœtus de sexe masculin. À la puberté, elle assure une action anabilisante (stimule la croissance de la masse musculaire), tout en développant la libido et la puissance sexuelle. De plus, la testostérone possède un effet hématologique : elle stimule l'érythropoïèse.
• Dihydrotestostérone (DHT) : elle est formée de manière irréversible sous l'action de l'enzyme $5\alpha$-réductase (le processus se déroule dans la prostate, le foie et les organes génitaux externes). La DHT présente une affinité plus élevée pour les récepteurs. Pendant la vie fœtale, elle assure la différenciation des organes génitaux externes, et à la puberté, leur maturation ainsi que la croissance des poils de type androgénique. Le rôle pathophysiologique de la DHT réside dans le fait que son excès conduit à une hyperplasie prostatique (adénome, cancer).
• Estradiol : il est formé sous l'action de l'enzyme aromatase dans le foie, le tissu adipeux, les ovaires et le SNC. Chez l'homme, il est nécessaire au maintien de la densité minérale osseuse et à la fermeture des cartilages épiphysaires (arrêt de la croissance osseuse en longueur) à la fin de la puberté.

Classification et pharmacocinétique des médicaments

Le principal problème pharmacocinétique de la testostérone native est l'effet de premier passage. Lors d'une administration orale classique, elle est instantanément détruite dans le foie en métabolites inactifs, sans atteindre de concentration thérapeutique dans le sang. C'est pourquoi la pratique clinique utilise trois groupes de médicaments :

1. Testostérone native. Utilisée sous des formes contournant le foie : patchs et gels transdermiques. L'application quotidienne procure une concentration stable de l'hormone sans fluctuations de pic.
2. Esters de testostérone. Obtenus par estérification du groupe hydroxyle en position 17. Cela augmente considérablement la lipophilicité de la moléculaire. Lors de l'administration intramusculaire de solutions huileuses, le médicament forme un dépôt dans le tissu adipeux et s'hydrolyse progressivement en libérant l'hormone. Exemples : propionate de testostérone (action courte, administré quotidiennement), isocaproate de testostérone (action prolongée, toutes les 3 à 4 semaines) et des mélanges d'esters combinés (Omnadren). Il existe également des capsules orales (Andriol TC) et des dérivés de la DHT (mestérolone).
3. 17-alpha-androgènes (stéroïdes anabolisants). Molécules synthétiques résistantes à la dégradation hépatique. Leur principale caractéristique est la dissociation des effets : l'action anabolisante prédomine sur l'action androgène. Représentants : méthyltestostérone (utilisée par voie sublinguale) et nandrolone (Retabolil, administré par voie intramusculaire toutes les 3 à 4 semaines).

Indications et effets indésirables

La principale indication de la prescription d'androgènes chez l'homme est le traitement hormonal substitutif (THS) en cas d'hypogonadisme (déficit en testostérone). Chez la femme, les médicaments peuvent être prescrits en cas de tumeurs hormono-dépendantes (cancer du sein).

Effets indésirables du traitement :

• Troubles hydro-électrolytiques : rétention d'ions sodium ($Na^+$) et d'eau, entraînant la formation d'œdèmes.
• Chez l'homme : excitation sexuelle excessive et hypertrophie de la prostate.
• En pédiatrie : lors du traitement de garçons présentant un retard pubertaire, une fermeture accélérée des cartilages de conjugaison des os longs est possible, conduisant à un arrêt prématuré de la croissance.
• Chez la femme : apparition d'une virilisation (masculinisation), qui se manifeste par un ischronisme vocal (enrouement) et la pousse de poils faciaux de type masculin.

Une contre-indication absolue à la prescription d'androgènes est le cancer de la prostate, s'agissant d'une tumeur androgéno-dépendante.

Questions des cours et des examens

À étudier également sur le sujet

• Mécanisme de rétrocontrôle négatif dans la sécrétion des hormones sexuelles
• Rôle de la $5\alpha$-réductase dans le développement de l'hyperplasie et du cancer de la prostate
• Pharmacocinétique des esters de testostérone et mécanisme de formation d'un dépôt dans le tissu adipeux
• Particularités de l'utilisation des androgènes en pratique pédiatrique
• Mécanisme d'apparition de la virilisation chez la femme lors de la prise de médicaments androgéniques

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Matériel préparé par les enseignants de WhiteCoat Pro selon le programme d'enseignement des universités médicales. À caractère pédagogique.