Site d'apparition de l'effet : local et résorptif
Selon l'endroit précis où le médicament commence à agir et à entrer en contact avec les tissus, on distingue l'action locale et l'action résorptive.
L'action locale se développe directement dans la zone d'application de la substance. Le médicament interagit avec les terminaisons des nerfs sensitifs sur la peau ou les muqueuses. Des exemples typiques sont l'utilisation de pommades, de lotions, de patchs, de bains de bouche, ainsi que de collyres et de gouttes auriculaires, ou la réalisation d'une anesthésie de surface. Il est important de se rappeler que, même lors d'une application locale, une partie de la substance peut être absorbée dans le sang, ce qui entraînera l'apparition d'un effet systémique imprévu, ou bien le médicament peut déclencher des réactions réflexes.
L'action résorptive (du latin resorbeo — absorber) apparaît uniquement après que le médicament est entré dans la circulation sanguine systémique et s'est distribué dans l'organisme. Cela peut être atteint par l'absorption de la substance dans le lit vasculaire ou par administration intraveineuse directe.
Influence directe, indirecte et réflexe
Les médicaments peuvent modifier le fonctionnement des organes et des systèmes de trois manières différentes, selon l'éloignement de la cible :
- L'action directe (primaire) implique un contact immédiat du médicament avec le tissu de l'organe cible. Par exemple, les glycosides cardiotoniques se lient directement aux cardiomyocytes, exerçant un effet inotrope positif (ils augmentent la force des contractions du myocarde).
- L'action indirecte (secondaire) est une cascade de modifications physiologiques qui survient comme conséquence d'un impact primaire sur un autre organe. Par exemple, l'amélioration de la diurèse sous l'effet des glycosides cardiotoniques ne se produit pas en raison de leur influence directe sur les reins, mais grâce à l'augmentation du débit cardiaque et à la correction de l'insuffisance circulatoire.
- L'action réflexe est médiée par le système nerveux. Le médicament stimule les récepteurs, le signal est transmis par l'arc réflexe au système nerveux central, d'où part une commande stimulatrice ou inhibitrice vers les organes distants. Il est possible d'agir sur les extérocepteurs de la peau (les sinapismes provoquent une irritation et un effet trophique consécutif dans les organes internes) ou sur les intérocepteurs vasculaires (l'administration intraveineuse de lobéline excite les chimiorécepteurs du sinus carotidien, ce qui stimule les centres respiratoires et vasomotoris).
Objectif de la thérapie et sélectivité
En pratique clinique, les effets d'un même médicament sont strictement divisés en souhaitables et indésirables, et l'on évalue également le foyer de leur action.
- L'action principale est le résultat recherché pour lequel le médicament est administré dans le cadre d'une pathologie spécifique. Elle dépend du contexte pathologique. Par exemple, chez un patient épileptique, la phénytoïne est utilisée pour son action anticonvulsivante principale, tandis qu'en cas d'arythmie liée à une intoxication aux glycosides, son effet principal est antiarythmique.
- L'effet indésirable englobe tout changement supplémentaire survenant lors de la prise du médicament à des doses thérapeutiques. Le plus souvent, ils sont non souhaités et peuvent motiver l'arrêt du traitement. Des exemples classiques incluent l'action ulcérogène de l'acide acétylsalicylique (formation d'ulcères sur la muqueuse gastrique) ou l'ototoxicité (troubles auditifs) lors de l'utilisation d'aminosides tels que la gentamicine.
- L'action sélective signifie que la substance agit principalement sur un organe spécifique. L'ocytocine agit sur le myomètre utérin, les glycosides cardiotoniques sur le myocarde, et les somnifères sur les structures du système nerveux central.
Localisation dans le système nerveux et force de liaison
Selon la localisation de l'effet dans le système nerveux, on distingue l'action centrale (action directe sur le cerveau et la moelle épinière, comme pour les agents anesthésiques ou les antidépresseurs) et l'action périphérique (action sur les nerfs périphériques, les synapses ou les tissus). Par exemple, les myorelaxants de type curarisant détendent la musculature squelettique en bloquant les synapses neuromusculaires, tandis que les vasodilatateurs détendent les muscles lisses vasculaires. Les médicaments à action centrale peuvent provoquer des effets secondaires périphériques (le neuroleptique chlorpromazine bloque les $\alpha$-adrénorécepteurs périphériques, ce qui abaisse la pression artérielle).
Au niveau cellulaire, les cibles fréquentes sont les canaux ioniques voltage-dépendants (qui s'ouvrent lors de la dépolarisation de la membrane, contrairement aux canaux ligand-dépendants). Les médicaments peuvent bloquer l'entrée des ions ou activer des courants.
Selon la nature de la liaison chimique avec la molécule cible, on distingue deux types d'action :
- Réversible : le médicament se lie par des liaisons faibles (hydrogène, ioniques, de van der Waals). Le complexe se dissocie par compétition pour le site de liaison ou par dissociation naturelle.
- Irréversible : des liaisons covalentes stables sont formées. Par exemple, l'acide acétylsalicylique acyle de manière irréversible le centre actif de l'enzyme cyclooxygénase (COX). L'effet ne cesse qu'après la synthèse de nouvelles molécules d'enzyme par l'organisme.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quels facteurs déterminent la vitesse d'apparition de l'effet résorptif d'un médicament ?
La vitesse d'apparition de l'effet résorptif (vitesse d'absorption) est déterminée en premier lieu par la voie d'administration du médicament. Ce processus est également influencé par les facteurs suivants :
- Propriétés physico-chimiques — les composés lipophiles non polaires sont mieux absorbés, et pour les formes solides, l'utilisation de sels hydrosolubles en accélère l'absorption.
- Taille et nombre des particules — la micronisation augmente la surface de contact et accélère l'absorption.
- Intensité du flux sanguin — la vascularisation du tissu (par exemple, du tissu adipeux sous-cutané), qui peut être modifiée par des massages, des compresses ou des vasoconstricteurs (adrénaline).
- Perméabilité tissulaire — peut être augmentée par l'administration de l'enzyme hyaluronidase.
- Vitesse de diffusion — constitue un facteur limitant dans le milieu aqueux de l'intestin.
Quelles sont les principales cibles cellulaires des substances médicamenteuses en dehors des canaux ioniques ?
En dehors des canaux ioniques, les principales cibles cellulaires des substances médicamenteuses comprennent les récepteurs, les enzymes et les systèmes de transport.
- Récepteurs — structures spécifiques auxquelles se lient les médicaments (par exemple, les récepteurs purinergiques P2Y12 pour les thiénopyridines).
- Enzymes — les substances peuvent agir comme inhibiteurs de celles-ci (par exemple, la cyclo-oxygénase, la MAO-A, la pompe à protons).
- Protéines de transport — protéines transporteurs dont le blocage perturbe le transport des substances à travers la membrane (par exemple, le blocage de la recapture des neurotransmetteurs).
- Pompes ioniques — systèmes de transport actif des ions (par exemple, la $Na^+$-$K^+$-ATPase, bloquée par les glycosides cardiotoniques).
Quels médicaments exercent une action irréversible par la formation de liaisons covalentes ?
Une action irréversible par la formation de liaisons covalentes avec la molécule cible est démontrée pour :
- L'acide acétylsalicylique — acyle de manière irréversible le site actif de la cyclo-oxygénase.
- Les thiénopyridines (ticlopidine, clopidogrel) — les métabolites actifs se lient de manière covalente aux résidus de cystéine des récepteurs P2Y12 plaquettaires.
- La phénoxybenzamine — forme une liaison covalente solide avec les récepteurs adrénergiques alpha-1 et alpha-2.
Quels types de réactions indésirables aux médicaments distingue-t-on en dehors de l'effet secondaire classique ?
En dehors de l'effet secondaire classique survenant aux doses thérapeutiques, on distingue les réactions indésirables suivantes :
- Réactions toxiques — peuvent survenir en cas de dépassement des doses thérapeutiques maximales ou être liées à une action chimiothérapeutique directe.
- Réactions allergiques — liées à une action sur le système immunitaire et nécessitant généralement une période de sensibilisation.
- Idiosyncrasie — réaction aberrante d'origine génétique à un médicament, pouvant survenir dès le premier contact.
- Intolérance médicamenteuse — réaction imprévisible, indépendante de la dose.
- Réactions organotropes — atteinte d'organes spécifiques.
Quels groupes de récepteurs sont stimulés lors de l'action réflexe des substances médicamenteuses ?
Lors de l'action réflexe des substances médicamenteuses, les récepteurs stimulés sont :
- Exrorécepteurs — récepteurs cutanés et des muqueuses. Par exemple, les moutardes irritent la peau, provoquant un effet trophique sur les organes internes.
- urorécepteurs — en particulier, les chémorécepteurs des vaisseaux du sinus carotidien. La lobéline, administrée par voie intraveineuse, les stimule, ce qui entraîne une activation des centres respiratoires et vasomotoris.
- Récepteurs gastriques — ils sont la cible des émétiques et des expectorants à action réflexe.
La paire « Action directe et indirecte » se mémorise facilement à l'aide de l'exemple des dominos qui tombent : l'action directe correspond au coup porté sur la première pièce, tandis que l'action indirecte est la chute de toutes les pièces suivantes consécutive à cette impulsion initiale.
Questions des cours et des examens
En quoi l'action locale d'un médicament diffère-t-elle de son action résorptive ?
L'action locale se développe directement dans la zone de contact du médicament avec les tissus (sur la peau ou les muqueuses), alors que l'action résorptive ne se manifeste qu'après l'absorption de la substance dans la circulation sanguine systémique et sa distribution dans l'organisme.
Une même action peut-elle être à la fois principale et indésirable ?
Oui, cela dépend de l'objectif thérapeutique. Par exemple, la capacité d'un médicament à inhiber le SNC est l'action principale des somnifères, mais constitue un effet indésirable (somnolence) lors de la prise de certains antihistaminiques.
Comment l'organisme récupère-t-il après l'action irréversible des médicaments ?
Dans le cas d'une action irréversible, la substance est liée à sa cible (enzyme ou récepteur) par de fortes liaisons covalentes qui ne peuvent être rompues. La fonction ne se rétablit que grâce au renouvellement physiologique des protéines, lorsque l'organisme synthétise de nouvelles molécules cibles.
À étudier également sur le sujet
- Mécanismes d'action des canaux ioniques voltage-dépendants
- Rôle de la barrière hémato-encéphalique dans la réalisation de l'action centrale
- Interaction des substances médicamenteuses avec les intérocepteurs et les exstérocepteurs
- Action ulcérogène et ototoxicité : mécanismes des effets indésirables typiques
- Processus de renouvellement physiologique des protéines lors de la liaison irréversible
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