Récepteurs intracellulaires

Nature des récepteurs et exigences pour les ligands

Contrairement aux cibles membranaires, les récepteurs intracellulaires sont des protéines solubles. Ils sont localisés directement à l'intérieur de la cellule, dans son cytosol ou dans le noyau. Cette localisation impose des exigences strictes aux substances (agonistes) capables d'interagir avec eux.

Pour atteindre sa cible, le ligand doit franchir lui-même la membrane plasmique. Seules les substances lipophiles en sont capables. Les exemples classiques de tels composés sont :

• Les hormones stéroïdiennes (y compris les glucocorticoïdes et les hormones sexuelles).
• Les hormones thyroïdiennes.
• Les vitamines liposolubles (groupes A, ou rétinoïdes, et groupes D).

Effet génomique : séquence d'activation

Le mécanisme d'action des substances via les récepteurs nucléaires s'exerce au niveau génétique et constitue un processus complexe en plusieurs étapes. Toute la séquence, de la pénétration de la molécule jusqu'à la modification des fonctions cellulaires, est appelée effet génomique.

Le processus comprend les étapes suivantes :

1. Le ligand lipophile pénètre sans encombre à l'intérieur de la cellule.
2. Dans le cytosol, la substance trouve son récepteur spécifique et s'y lie.
3. Il se produit un changement conformationnel de la structure du récepteur lui-même.
4. Le complexe « substance-récepteur » ainsi formé est transloqué (déplacé) dans le noyau de la cellule.
5. Dans le noyau, le complexe se lie à des sites précis de la molécule d'ADN.

Le résultat de cette interaction est une modification de la transcription des gènes. Le processus de transcription peut être soit activé, soit réprimé (inhibé). À son tour, cela entraîne une augmentation ou une diminution de la synthèse de protéines fonctionnellement actives, telles que des enzymes ou des cytokines. C'est précisément la modification du pool de protéines cellulaires qui déclenche une nouvelle cascade biochimique, que nous observons comme l'effet pharmacologique du médicament.

Caractéristiques temporelles de la réponse

Une caractéristique pharmacologique majeure des médicaments agissant par l'intermédiaire des récepteurs intracellulaires est le développement lent de leurs effets.

Contrairement aux canaux ioniques, où la réponse survient en millisecondes, il existe ici une période de latence (période cachée) importante. Celle-ci peut aller de quelques heures à une journée entière. Ce délai s'explique par le fait que la cellule a objectivement besoin de temps pour exécuter le programme génétique : déclenchement de la transcription, traduction et synthèse ultérieure d'une quantité suffisante de nouvelles molécules protéiques.

Exemples d'application : glucocorticoïdes et PPAR

Il est plus facile de comprendre le fonctionnement des récepteurs intracellulaires à l'aide du modèle classique des glucocorticoïdes. Ces médicaments provoquent deux effets caractéristiques en modifiant l'activité des gènes :

• Effet métabolique (hyperglycémie). Le complexe hormone-récepteur active les gènes responsables des enzymes de la néoglucogenèse. Par conséquent, la synthèse du glucose est stimulée et sa concentration sanguine augmente.
• Effets anti-inflammatoire et immunosuppresseur. Le médicament provoque la répression (inhibition) des gènes codant pour divers agents pro-inflammatoires. La production de molécules d'adhésion, de cytokines et de l'enzyme cyclo-oxygénase diminue.

Une autre cible importante de ce groupe est constituée par les PPAR (récepteurs activés par les facteurs de prolifération des peroxysomes). Ils jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme lipidique de l'organisme. En pratique clinique, les PPAR servent de point d'impact pour les agents hypolipémiants (par exemple, le clofibrate).

Questions des cours et des examens

À étudier également sur le sujet

• Modifications conformationnelles du récepteur lors de la liaison au ligand
• Processus de translocation du complexe « substance-récepteur » dans le noyau
• Mécanisme d'activation des enzymes de la néoglucogenèse
• Répression des gènes de la cyclo-oxygénase et des cytokines
• Récepteurs PPAR et mécanisme d'action du clofibrate

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Matériel préparé par les enseignants de WhiteCoat Pro selon le programme d'enseignement des universités médicales. À caractère pédagogique.