Fonction et mécanisme d'action
La pharmacocinétique de nombreux médicaments repose sur leur interaction avec des systèmes de transport spécialisés. La glycoprotéine P est une protéine de transport dépendante de l'ATP (appelée efflux pump ou pompe d'efflux).
Son fonctionnement diffère fondamentalement de mécanismes tels que la diffusion passive, le transport par voie paracellulaire ou l'endocytose médiée par un récepteur. Il s'agit d'un processus exclusivement actif : la protéine utilise l'énergie des molécules d'ATP pour capturer certaines substances à l'intérieur de la cellule et les « expulser » de force dans la lumière vasculaire.
Ce mécanisme revêt une importance toute particulière pour la barrière hémato-encéphalique (BHE). La glycoprotéine P agit comme un gardien qui limite l'accumulation de nombreux principes actifs dans le tissu cérébral. Les substrats bien connus de cette protéine sont la digoxine, la ciclosporine, la dompéridone et le lopéramide.
Exemple clinique : le lopéramide
Examinons le fonctionnement de cette pompe à travers un médicament populaire.
Du point de vue pharmacodynamique, le lopéramide est un agoniste des récepteurs opioïdes (il est important de rappeler qu'il ne s'agit ni d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, ni d'un bloquant des récepteurs H1, ni d'un antagoniste des opioïdes). Son indication thérapeutique vise à traiter la diarrhée en réduisant le péristaltisme intestinal.
L'action du lopéramide est purement périphérique. On peut dès lors se demander pourquoi ce médicament, bien qu'étant un opioïde, ne provoque ni euphorie ni dépression respiratoire. La réponse réside dans le rôle de la BHE :
- Normalement, la glycoprotéine P reconnaît le lopéramide et bloque activement son passage dans le tissu cérébral.
- Le refoulement constant du médicament vers le sang prévient totalement l'apparition d'effets secondaires centraux.
Interactions médicamenteuses dangereuses
La situation change radicalement si l'on perturbe l'action de cette pompe protectrice. Certains médicaments agissent comme des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Les exemples classiques de ces bloquants sont le vérapamil et la quinidine.
Que se passe-t-il lors d'une administration concomitante :
- L'inhibiteur (par exemple, le vérapamil) se lie à la glycoprotéine P et bloque son activité.
- La protéine de transport cesse d'expulser le lopéramide hors des cellules endothéliales.
- Le lopéramide commence à traverser la barrière hémato-encéphalique sans encombre.
- L'accumulation de cet agoniste des récepteurs opioïdes dans le SNC entraîne un risque élevé d'effets indésirables graves (euphorie, dépression respiratoire sévère).
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quelles sont les autres protéines de la famille des transporteurs ABC, en dehors de la glycoprotéine P, qui participent à la pharmacorésistance ?
Outre la glycoprotéine P, d'autres systèmes de transport par efflux appartenant à la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) contribuent au développement de la résistance aux médicaments. Il s'agit notamment de :
- MRP1 — un système alternatif d'élimination des xénobiotiques.
- BCRP — la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein).
- MDRP2 — la protéine de résistance multidrogue.
Ces transporteurs dépendants de l'ATP assurent l'élimination active des médicaments du cytoplasme vers l'extérieur de la cellule, ce qui entraîne une diminution de la concentration intracellulaire du principe actif et un échec thérapeutique.
Dans quels organes et tissus, en dehors de la barrière hémato-encéphalique, la glycoprotéine P est-elle exprimée ?
Outre la barrière hémato-encéphalique, la glycoprotéine P est localisée dans divers tissus sains et pathologiques de l'organisme. L'expression anatomique de cette protéine de transport comprend :
- Les entérocytes — la membrane des cellules intestinales.
- Les hépatocytes — les cellules hépatiques.
- Les épithéliocytes (tubuli proximales) — l'épithélium des tubules rénaux.
- Les cellules endothéliales — les cellules des barrières hémato-tissulaires.
- Les cellules tumorales — les cellules malignes qui surexpriment cette protéine pour rejeter les agents anticancéreux (cytostatica).
Imaginez la glycoprotéine P comme un vigile strict à l'entrée d'un club sélect (le cerveau). Dès qu'un invité indésirable (le lopéramide) franchit le seuil, le vigile dépense de l'énergie (ATP) et le jette dehors sur le trottoir (dans la circulation sanguine). Si l'on vient à distraire le vigile (en administrant un inhibiteur comme le vérapamil), le chaos s'installe dans le club (effets secondaires centraux).
Questions des cours et des examens
Le transport par la glycoprotéine P est-il un processus passif ?
Non. Il s'agit d'un transport actif dépendant de l'ATP, qui nécessite une consommation d'énergie pour déplacer les substances.
Pourquoi utilise-t-on le lopéramide contre la diarrhée sans craindre de dépendance aux opioïdes ?
Le lopéramide agit exclusivement en périphérie. La glycoprotéine P au niveau de la barrière hémato-encéphalique le refoule dans le sang, l'empêchant de pénétrer dans le SNC et d'y induire des effets centraux.
Que se passe-t-il en cas de prise simultanée de lopéramide et de vérapamil ?
Le vérapamil bloque la glycoprotéine P, permettant au lopéramide de pénétrer dans le cerveau, ce qui entraîne de graves effets secondaires au niveau du SNC (pouvant aller jusqu'à la dépression respiratoire).
À étudier également sur le sujet
- Structure et localisation des pompes de transport dépendantes de l'ATP dans l'organisme
- Pharmacocinétique de la digoxine et de la ciclosporine : le rôle de la glycoprotéine P
- Mécanismes de l'endocytose médiée par un récepteur et de la diffusion passive
- Effets centraux et périphériques des agonistes des récepteurs opioïdes
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