Caractérisation générale du processus
Contrairement aux processus réversibles, lors de l'inhibition irréversible, la molécule inhibitrice se lie définitivement à l'enzyme. Il se forme un complexe stable, décrit par l'équation simple :
`E + I → E-I`
La principale caractéristique de cette interaction est que l'activité catalytique de l'enzyme ne se rétablit plus. La protéine est définitivement mise hors service. Selon l'endroit exact où se fixe la substance bloquante, on distingue deux types d'inhibiteurs irréversibles : spécifiques et non spécifiques.
Inhibiteurs irréversibles spécifiques
Ces substances agissent avec un ciblage maximal : elles bloquent des groupes fonctionnels strictement définis qui se trouvent exclusivement dans le site actif de l'enzyme.
Un exemple classique de cette substance est le diisopropylfluorophosphate (DFP). Il appartient au groupe des inhibiteurs spécifiques des enzymes dites « sérines », dont un représentant éminent est la chymotrypsine.
Mécanisme d'action du DFP :
- L'inhibiteur pénètre dans le site actif de l'enzyme.
- Il y trouve le groupe hydroxyle (-OH) appartenant à l'acide aminé sérine (c'est précisément ce résidu qui participe directement à la catalyse).
- Il forme avec lui une liaison covalente solide, libérant du fluorure d'hydrogène.
Le schéma de la réaction est le suivant : > Enzyme-CH₂-OH + DFP → Enzyme-DFP + HF
Il en résulte un diisopropylfluorophosphate-chymotrypsine inactif. L'activité catalytique de l'enzyme tombe à zéro, car le participant clé de la réaction — la sérine — est solidement bloqué.
Inhibiteurs irréversibles non spécifiques
Contrairement aux agents spécifiques, les inhibiteurs non spécifiques ne se limitent pas au site actif. Ils forment des liaisons covalentes avec certains groupes chimiques dans n'importe quelle partie de la molécule protéique.
Un représentant typique de ce groupe est l'acétate d'iode (iodoacétate). Sa cible est constituée par les groupes sulfhydryles (-SH) appartenant aux résidus de cystéine.
Mécanisme d'action de l'iodoacétate :
- Le réactif attaque tous les groupes SH accessibles des protéines, qu'ils se trouvent dans le site actif ou à la périphérie de la molécule.
- Il se produit une modification covalente (S-alkylation) accompagnée de la libération d'iodure d'hydrogène.
- La modification massive de la structure des chaînes latérales entraîne une altération de la conformation de toute la molécule enzymatique.
Schéma de la réaction : > Enzyme-CH₂-SH + Iodoacétate → Enzyme acétylée (liée par S) + HI
La modification de la structure tridimensionnelle de la molécule entraîne inévitablement la déformation du site actif. En conséquence, l'affinité pour le substrat peut chuter, et le résultat final est une diminution prononcée de l'activité catalytique de l'enzyme.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quels médicaments connus agissent par un mécanisme d'inhibition irréversible ?
Parmi les médicaments connus agissant par un mécanisme d'inhibition irréversible figurent l'aspirine et le nialamide.
- L'aspirine inhibe de manière irréversible l'enzyme cyclo-oxygénase par acétylation d'un résidu sérine dans son site actif, ce qui bloque la formation de prostaglandines et de thromboxanes.
- Le nialamide provoque l'inhibition irréversible de la monoamine oxydase en formant des liaisons covalentes stables avec les groupes fonctionnels du site actif de l'enzyme.
À quel groupe de poisons appartient le diisopropylfluorophosphate et quels sont les symptômes de son empoisonnement ?
Le diisopropylfluorophosphate appartient au groupe des inhibiteurs organophosphorés et est classé comme inhibiteur spécifique des enzymes « sérines ». En cas d'intoxication, cette substance forme des liaisons covalentes avec l'acétylcholinestérase, bloquant irréversiblement son activité. Cela entraîne une augmentation de la quantité d'acétylcholine dans la fente synaptique, car elle cesse d'être dégradée. Sur le plan physiologique, cet excès de médiateur provoque une contraction accrue des muscles lisses, ce qui se manifeste sous la forme d'un spasme.
Quels métaux lourds peuvent agir en tant qu'inhibiteurs irréversibles non spécifiques ?
Les cations de métaux lourds tels que le mercure, le plomb et le cuivre peuvent agir comme des inhibiteurs irréversibles non spécifiques. Ils inactivent pratiquement n'importe quelle enzyme en provoquant la dénaturation de la protéine. Les ions de ces métaux (en particulier le plomb et le mercure) interagissent avec les groupes sulfhydryles des enzymes pour former des composés stables, ce qui conduit à une modification chimique et à la perte de l'activité catalytique, et finalement au blocage de divers systèmes enzymatiques de l'organisme.
Le DFP spécifique frappe droit au but (le groupe OH de la sérine dans le site actif), tandis que l'iodoacétate non spécifique « tire » sur tous les groupes SH accessibles de la cystéine dans la molécule.
Questions des cours et des examens
Pourquoi l'inhibition irréversible est-elle irréfutable (impossible à inverser) ?
Parce qu'il se forme entre l'inhibiteur et les groupes fonctionnels de l'enzyme une liaison covalente solide, qu'il est impossible de rompre dans des conditions physiologiques normales.
En quoi l'inhibiteur spécifique diffère-t-il de l'inhibiteur non spécifique ?
L'inhibiteur spécifique se lie strictement à des groupes déterminés dans le site actif de l'enzyme. L'inhibiteur non spécifiques interagit avec des groupes appropriés (par exemple, les groupes SH) sur toute la surface de la molécule protéique.
Quelle enzyme est inhibée par le diisopropylfluorophosphate (DFP) ?
Le DFP inhibe les « sérines » protéases, par exemple la chymotrypsine. Il se lie au groupe OH de la sérine dans le site actif.
À étudier également sur le sujet
- Structure et mécanisme d'action de la chymotrypsine
- Particularités de la structure du site actif des sérine protéases
- Rôle des groupes sulfhydryles (SH) de la cystéine dans la structure tertiaire des protéines
- Influence des changements conformationnels sur l'activité enzymatique
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