Concept des xénobiotiques et objectifs de la biotransformation
Les xénobiotiques sont des substances étrangères qui pénètrent dans l'organisme par l'alimentation, la peau ou les poumons, et qui ne sont pas utilisées à des fins énergétiques ou plastiques. En règle générale, ils sont hydrophobes et toxiques, c'est pourquoi ils doivent impérativement être éliminés. Les composés hydrophobes étant mal éliminés par les reins et la bile, l'organisme les convertit en une forme hydrosoluble par le système de biotransformation, localisé principalement dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes (oxydation microsomale ou mono-oxygénasique). Le processus comprend deux phases successives.
Phase I : oxydation microsomale et cytochrome P450
La première phase est indispensable pour la plupart des xénobiotiques hydrophobes et consiste le plus souvent en une hydroxylation. Les enzymes clés sont le cytochrome P450 et la NADPH-cytochrome P450 réductase.
Mécanisme de la réaction :
- La réductase oxyde le NADPH en NADP⁺ et transfère deux électrons à une molécule d'oxygène.
- Un atome d'oxygène est réduit en eau (en se liant à deux électrons et deux protons).
- Le second atome d'oxygène s'insère dans le substrat avec la formation d'un groupe hydroxyle (R–OH).
Équation globale : R–H + O₂ + NADPH + H⁺ → R–OH + H₂O + NADP⁺. Le produit hydroxylé devient plus hydrophile et apte à subir la seconde phase.
Les cytochromes P450 possèdent une large spécificité de substrat : une seule isoforme (par exemple, le CYP2E1) peut métaboliser à la fois des médicaments, des poisons et de l'éthanol. Une caractéristique importante est l'inductibilité : en cas d'apport systématique de substances toxiques, la quantité de cytochromes augmente et la vitesse d'oxydation s'accélère.
Phase II : réactions de conjugaison
Au cours de la seconde phase, il se produit la conjugaison du groupe hydroxyle du produit de la première phase avec des molécules polaires, ce qui augmente considérablement l'hydrophilie. Les réactions sont catalysées par des enzymes de la classe des transférases. Conjugués utilisés :
- l'acide glucuronique (UDP-glucuronate) ;
- le sulfate ;
- la glycine ;
- l'acétate ;
- les groupes méthyle ;
- le glutathion.
L'UDP-glucuronyltransférase fixe un résidu d'acide glucuronique au R–OH. Les sulfotransférases transfèrent un groupe sulfate à partir du donneur actif PAPS (3′-phosphoadénosine-5′-phosphosulfate) sur le substrat hydroxylé. Les conjugués obtenus sont éliminés par les urines et la bile.
Glutathion transférases et rôle du glutathion
Les glutathion-S-transférases (GST) constituent une vaste famille d'enzymes dotées de spécificités de substrat variées, utilisant le tripeptide glutathion (γ-Glu–Cys–Gly) comme cofacteur. Elles fonctionnent dans tous les tissus animaux et humains, et sont également actives dans les érythrocytes.
Les GST participent à la détoxification :
- des métabolites des hormones stéroïdiennes et des prostaglandines ;
- de la bilirubine et des acides biliaires ;
- des produits de la peroxydation lipidique ;
- des médicaments et des xénobiotiques.
Trois types principaux de réactions : la conjugaison de substrats avec le glutathion, la substitution nucléophile et la réduction des hydroperoxydes organiques en alcools. Les GST sont induites par l'alcool, les médicaments et les poisons parallèlement aux enzymes de l'oxydation microsomale.
Métabolisme de l'éthanol
En temps normal, l'éthanol est oxydé dans le cytosol des hépatocytes par des déshydrogénases dépendantes du NAD⁺ :
- L'alcool déshydrogénase (ADH) : éthanol → acétaldéhyde.
- L'acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH) : acétaldéhyde → acide acétique (acétate).
Lors d'une consommation systématique d'alcool, le système microsomal oxydant l'éthanol (MEOS) est activé, dont le rôle principal est joué par l'isoforme du cytochrome CYP2E1. Le CYP2E1 oxyde l'éthanol en acétaldéhyde en consommant du NADPH et de l'oxygène.
Puisque le CYP2E1 métabolise également les somnifères et d'autres médicaments, son induction chez les buveurs chroniques entraîne une destruction accélérée des médicaments et la nécessité d'augmenter les doses pour obtenir un effet thérapeutique. Une induction similaire du MEOS se développe également lors d'une administration prolongée de médicaments.
Cancérogénèse chimique
La cancérogénèse est l'altération de la structure de l'ADN et de l'ARN suivie d'une transformation tumorale de la cellule. Principaux groupes de cancérogènes chimiques :
- Les nitrates et les nitrites — présents dans l'eau, la charcuterie, les conserves. Le métabolisme des nitrates produit des intermédiaires allant jusqu'au hydroxylamine, capables d'oxyder l'hémoglobine (avec formation de méthémoglobine), les cytochromes de la chaîne respiratoire et les enzymes du SMO.
- Les amines secondaires réagissent avec les nitrites pour former des N-nitrosamines, provoquant l'alkylation des bases azotées de l'ADN. La désamination de la cytosine entraîne sa conversion en uracile, ce qui, lors de la réplication, produit une paire complémentaire erronée et des mutations ponctuelles.
- Les nitrates réduisent en outre l'activité du système antioxydant, favorisant l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène et l'intensification de la peroxydation lipidique.
- L'aflatoxine B1 produite par les moisissures du genre Aspergillus est transformée au cours de la biotransformation par le cytochrome P450 en époxyde, un électrophile réactif qui se lie de manière covalente à l'ADN et provoque un carcinome hépatocellulaire.
Points clés
- La biotransformation des xénobiotiques se déroule en deux phases et convertit les toxiques hydrophobes en conjugués hydrosolubles.
- Phase I — hydroxylation impliquant le cytochrome P450, la NADPH-réductase, le O₂ et le NADPH.
- Les cytochromes P450 possèdent une large spécificité de substrat et sont induits par l'alcool, les médicaments et les poisons.
- Phase II — conjugaison avec le glucuronate, le sulfate, la glycine, l'acétate, un groupe méthyle ou le glutathion sous l'action de transférases.
- Les glutathion-S-transférases détoxifient les électrophiles et réduisent les hydroperoxydes lipidiques.
- L'éthanol est oxydé par l'ADH et l'ALDH en acétate ; lors d'une consommation chronique, le MEOS avec le CYP2E1 est mis en jeu.
- L'induction du CYP2E1 accélère le métabolisme des somnifères et d'autres médicaments, exigeant une augmentation des doses.
- L'effet cancérogène des nitrosamines est lié à l'alkylation de l'ADN ; l'aflatoxine B1 est activée par le P450 en époxyde et provoque un cancer du foie.