Action toxique de l'ammoniac
L'ammoniac (NH₃) est un composé hautement toxique généré lors de la désamination des acides aminés, des amines biogènes, des nucléotides et par l'action de la flore bactérienne intestinale. L'ammoniac présente un danger particulier pour le système nerveux central : une concentration sanguine supérieure à 60 µmol/l entraîne le développement d'une encéphalopathie, de tremblements et de troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.
Les mécanismes de la neurotoxicité de l'ammoniac sont divers et se manifestent principalement par une altération du métabolisme énergétique des neurones et un déséquilibre des neurotransmetteurs.
Mécanismes de neurotoxicité
- Épuisement de l'α-cétoglutarate. L'ammoniac est activement fixé par la glutamate déshydrogénase pour former du glutamate à partir de l'α-cétoglutarate. La baisse de l'α-cétoglutarate freine le cycle de Krebs et provoque un déficit énergétique dans les neurones.
- Diminution de la synthèse d'ATP. L'inhibition du cycle de Krebs s'accompagne d'une chute de la production de NADH et de FADH₂, ce qui réduit l'apport d'électrons à la chaîne respiratoire.
- Accumulation de glutamine. Dans les astrocytes, la glutamine synthétase fixe l'ammoniac au glutamate pour former la glutamine. L'excès de glutamine augmente la pression osmotique, provoquant un œdème astrocitaire et une hypertension intracrânienne.
- Perturbation de l'équilibre des neurotransmetteurs. Le taux de glutamate en tant que médiateur excitateur diminue, la synthèse du GABA est altérée et la réserve de glycine — médiateur inhibiteur de la moelle épinière — s'épuise.
- Alcalose. Le NH₃ lie les protons pour former du NH₄⁺, ce qui déplace le pH vers l'alcalinité et réduit la dissociation de l'oxyhémoglobine.
Voies de détoxification de l'ammoniac
L'organisme dispose de plusieurs mécanismes pour lier et éliminer l'ammoniac :
- Synthèse de la glutamine impliquant la glutamine synthétase : le principal mécanisme de transport de l'ammoniac des tissus périphériques et du cerveau vers le foie et les reins.
- Le cycle de l'urée dans les hépatocytes avec formation d'urée : la principale voie d'excrétion de l'azote chez l'humain.
- L'ammoniogenèse rénale : l'hydrolyse de la glutamine par la glutaminase avec libération de NH₄⁺ dans l'urine, ce qui maintient simultanément l'équilibre acido-basique.
- L'amination réductrice de l'α-cétoglutarate avec formation de glutamate.
Acide folique et fragments monocarbonés
L'acide folique (vitamine B9) est composé d'un cycle ptéridine, d'acide para-aminobenzoïque (PABA) et de résidus de glutamate. Sa forme active est le tétrahydrofolate (THF, H₄-folate), généré par une double réduction assurée par la dihydrofolate réductase.
Le THF transporte des fragments monocarbonés à divers degrés d'oxydation : méthyle (–CH₃), méthylène (–CH₂–), méthényle (=CH–), formyle (–CHO) et formimino. La sérine, la glycine, l'histidine et le formate servent de sources à ces fragments.
Les dérivés du THF sont indispensables à la synthèse des purines, du thymidylate (dTMP à partir du dUMP), de la méthionine et à la régénération de la glycine.
Médicaments antifoliques et antibactériens
- Les sulfamides, analogues structuraux du PABA, inhibent de manière compétitive la dihydroptéroate synthase bactérienne, altérant ainsi la synthèse des folates. L'organisme humain obtenant le folate par son alimentation, la sélectivité de l'action est élevée.
- Le triméthoprime inhibe sélectivement la dihydrofolate réductase bactérienne.
- Le méthotrexate bloque la dihydrofolate réductase humaine et est utilisé comme agent antinéoplasique.
Métabolisme de la méthionine et cycle de la méthylation
La méthionine est un acide aminé soufré essentiel. Sa forme active est la S-adénosylméthionine (SAM), synthétisée par la méthionine adénosyltransférase en présence d'ATP. La SAM constitue le donneur universel de groupes méthyle pour les réactions de méthylation de l'ADN et des histones, ainsi que pour la synthèse de la créatine, de la phosphatidylcholine, de l'adrénaline et pour l'inactivation des catécholamines.
Après avoir cédé son groupe méthyle, la SAM est convertie en S-adénosylhomocystéine, puis en homocystéine. Le devenir ultérieur de l'homocystéine est double :
- Reméthylation en méthionine par la méthionine synthase ; les cofacteurs impliqués sont le méthyl-THF et la vitamine B12 (méthylcobalamine).
- Transsulfuration avec formation de cystathionine puis de cystéine, sous l'action de la cystathionine bêta-synthase (cofacteur : phosphate de pyridoxal, vitamine B6).
Hyperhomocystéinémie
Une carence en folate, en vitamine B12 ou en vitamine B6, de même que des anomalies génétiques enzymatiques (telle que celle de la méthylènetétrahydrofolate réductase, MTHFR), entraînent une accumulation d'homocystéine. L'hyperhomocystéinémie lèse l'endothélium vasculaire, active le stress oxydatif et la thrombogenèse, ce qui accroît le risque d'athérosclérose, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de thromboses veineuses. Chez la femme enceinte, la carence en folate est associée à des anomalies du tube neural fœtal.
Points clés
- La toxicité de l'ammoniac est liée à l'épuisement de l'α-cétoglutarate, à l'accumulation de glutamine et à l'œdème astrocitaire.
- La glutamine est la principale forme de transport de l'ammoniac ; l'urée constitue sa voie majeure d'excrétion.
- Le tétrahydrofolate transporte des fragments monocarbonés dans les réactions de synthèse des purines, du thymidylate et de la méthionine.
- Les sulfamides, en tant qu'analogues du PABA, bloquent sélectivement la synthèse des folates chez les bactéries.
- La S-adénosylméthionine est le donneur universel de groupes méthyle dans l'organisme.
- La reméthylation de l'homocystéine nécessite du folate et de la vitamine B12, tandis que sa transsulfuration requiert de la vitamine B6.
- L'hyperhomocystéinémie constitue un facteur de risque d'athérosclérose, de thromboses et de malformations du tube neural.