Métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine
La phénylalanine est un acide aminé aromatique essentiel, car les cellules humaines sont incapables de synthétiser le cycle aromatique. Sa principale voie métabolique est l'hydroxylation menant à la formation de la tyrosine. La réaction est catalysée par la phénylalanine hydroxylase, dont le cofacteur est la tétrahydrobioptérine (H4-bioptérine). Au cours de la réaction, la H4-bioptérine est oxydée en H2-bioptérine, puis réduite par la dihydrobioptérine réductase en utilisant le NADPH (de manière analogue à la réduction du H4-foulate).
La tyrosine est un acide aminé semi-essentiel : sa synthèse n'est possible qu'à partir de la phénylalanine. Le catabolisme de la tyrosine se déroule principalement dans le foie et conduit à la formation de fumarate et d'acétoacétate, qui s'intègrent dans la voie générale du catabolisme (gluconéogenèse, cétogenèse ou oxydation en CO₂ et H₂O). L'étape clé est le clivage du cycle de l'acide homogentisique par l'enzyme homogentisate dioxygénase ; ce processus requiert de la vitamine C.
Synthèse des catécholamines et d'autres dérivés de la tyrosine
Dans les surrénales et le tissu nerveux, les catécholamines sont synthétisées à partir de la tyrosine : dopamine → noradrénaline → adrénaline. L'enzyme régulatrice clé est la tyrosine hydroxylase, qui convertit la tyrosine en L-DOPA (3,4-dihydroxyphénylalanine) ; ensuite, la DOPA décarboxylase (ayant pour coenzyme le pyridoxal phosphate) produit la dopamine.
Régulation de la tyrosine hydroxylase :
- inhibition par phosphorylation et par le produit final, l'adrénaline ;
- induction par le cortisol.
Autres voies d'utilisation de la tyrosine :
- dans la thyroïde, synthèse des iodothyronines (T3, T4) ;
- dans les mélanocytes, synthèse de la mélanine à partir de la L-DOPA grâce à l'intervention de la tyrosinase.
Phénylcétonurie
En temps normal, lorsque l'activité de la phénylalanine hydroxylase est suffisante, la voie catabolique alternative (conversion de la phénylalanine en phénylpyruvate, puis en phényllactate et en phénylacétate avec conjugaison à la glutamine et excrétion urinaire) est peu prononcée. En cas de dysfonctionnement de la voie principale, ce shunt est fortement activé, ce qui conduit à la phénylcétonurie (PCU).
Formes de PCU :
- classique — déficit de la phénylalanine hydroxylase elle-même ;
- variante (atypique) — altération du métabolisme de la H4-bioptérine (déficit de synthèse ou de la dihydrobioptérine réductase).
Les manifestations cliniques sont liées à l'effet toxique de la phénylalanine, du phénylpyruvate et du phénylacétate sur les cellules cérébrales, ainsi qu'à la perturbation compétitive du transport de la tyrosine et du tryptophane à travers la barrière hémato-encéphalique. Cela conduit à un déficit en neurotransmetteurs et à un retard mental sévère en l'absence de traitement.
Troubles du catabolisme de la tyrosine
L'alcaptonurie est un déficit héréditaire de l'homogentisate dioxygénase. L'acide homogentisique s'accumule et est excrété dans l'urine, où il est oxydé par l'oxygène de l'air pour former des pigments sombres, les alcaptons. L'urine s'assombrit au contact de l'air (« urine noire ») ; les alcaptons se déposent dans le tissu cartilagineux et les articulations, provoquant une ochronose et des arthropathies.
L'albinisme est un déficit de l'enzyme tyrosinase dans les mélanocytes, entraînant une diminution ou une absence de synthèse de la mélanine. Il se caractérise par une absence de pigmentation de la peau, des cheveux et de l'iris, une baisse de l'acuité visuelle et une photophobie.
Maladie de Parkinson et troubles de la transmission dopaminergique
Le parkinsonisme se développe lors d'un déficit en dopamine dans la substance noire, consécutif à une diminution de l'activité de la tyrosine hydroxylase ou de la DOPA décarboxylase. La triade classique des symptômes :
- akinésie — raideur des mouvements ;
- rigidity / rigidité du tonus musculaire ;
- tremblement de repos.
Le traitement ne se fait pas par la dopamine (qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique), mais par son précurseur, la L-DOPA. On utilise en outre des inhibiteurs de l'inactivation de la dopamine, à savoir les inhibiteurs de la MAO (déprényle, nialamide). À l'inverse, l'hypersécrétion de dopamine est considérée comme l'un des mécanismes de la schizophrénie.
Amines biogènes : synthèse
Les amines biogéniques sont formées par la décarboxylation des acides aminés avec la participation du pyridoxal phosphate (vitamine B6). Une carence en B6 perturbe leur synthèse.
- Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est issu du glutamate sous l'action de la glutamate décarboxylase ; c'est le principal médiateur inhibiteur du SNC.
- La sérotonine est issue du tryptophane par l'intermédiaire du 5-hydroxytryptophane (5-HTP) grâce à l'intervention de la tryptophane hydroxylase (cofacteur H4-bioptérine) et d'une décarboxylase. Elle régule le tonus des muscles lisses, le péristaltisme, le tonus vasculaire, la température, la respiration, l'humeur et les réactions allergiques.
- L'histamine est issue de l'histidine (acide aminé semi-essentiel, synthétisé à partir du glutamate) ; elle est produite dans les mastocytes, agit comme médiateur de l'inflammation et de l'allergie, et stimule la sécrétion d'HCl dans l'estomac.
- L'acétylcholine est issue de la sérine : la décarboxylation donne de l'éthanolamine, qui est méthylée (le donneur de groupe méthyle étant la S-adénosylméthionine, SAM) en choline ; la choline acétyltransférase y fixe l'acétyl-CoA. Un déficit conduit à une faiblesse musculaire.
- Dopamine, noradrénaline, adrénaline — issues de la tyrosine (voir ci-dessus).
Inactivation des amines biogènes
Il existe plusieurs voies d'inactivation :
- La transamination — caractéristique exclusive du GABA ; par une série de réactions, le GABA est transformé en succinate, qui s'intègre dans le cycle de Krebs.
- La méthylation impliquant la SAM — concerne l'histamine, l'adrénaline et la noradrénaline ; les produits (par exemple, la métadrénaline) sont inactifs. Mnémotechnique : le rôle de la SAM s'applique aux trois catécholamines/amines principales.
- La désamination oxydative par l'enzyme monoamine oxydase (MAO), ayant pour cofacteur le FAD ; caractéristique de la dopamine, de la noradrénaline, de la sérotonine et du GABA. Il se forme un aldéhyde, qui est converti par l'aldéhyde oxydase en l'acide organique correspondant, excrété dans l'urine sous forme de sel d'ammonium.
Points clés
- La phénylalanine hydroxylase, utilisant comme cofacteur la H4-bioptérine, convertit la phénylalanine en tyrosine, la réaction métabolique principale.
- La PCU peut être classique (déficit enzymatique) ou variante (trouble du métabolisme de la bioptérine) ; le phénylpyruvate, le phényllactate et le phénylacétate sont toxiques.
- L'alcaptonurie est un déficit de l'homogentisate dioxygénase ; l'albinisme est un déficit de la tyrosinase.
- Synthèse des catécholamines : tyrosine → L-DOPA → dopamine → noradrénaline → adrénaline ; l'enzyme clé est la tyrosine hydroxylase.
- La maladie de Parkinson est causée par un déficit en dopamine ; le traitement repose sur la L-DOPA et les inhibiteurs de la MAO.
- Toutes les amines biogènes sont formées par décarboxylation d'acides aminés avec le coenzyme pyridoxal phosphate.
- Le GABA est un médiateur inhibiteur, synthétisé à partir du glutamate et inactivé par transamination.
- Inactivation des amines biogènes : MAO (dopamine, noradrénaline, sérotonine, GABA), méthylation par la SAM (histamine, adrénaline, noradrénaline).