El papel del ADP y de los receptores purinérgicos
El difosfato de adenosina (ADP) se libera en el momento de la activación plaquetaria y actúa como estímulo para las células sanguíneas vecinas. Para la formación de un trombo completo y estable es necesaria la acción conjunta de dos tipos de receptores purinérgicos acoplados a proteína G:
- Receptores P2Y1 (acoplados a proteínas Gq). Son responsables de la fase inicial de activación. Activan la fosfolipasa C, lo que provoca la liberación de iones de calcio de los depósitos intracelulares. Como resultado, la plaqueta cambia de forma (esferificación) y comienza la agregación reversible.
- Receptores P2Y12 (acoplados a proteínas Gi). Inhiben la actividad de la adenililciclasa, reducen el nivel intracelular de AMPc y aumentan la concentración de calcio citoplasmático. Son los encargados de finalizar el proceso: modifican la conformación de las glucoproteínas GPIIb-IIIa (receptores de fibrinógeno) y provocan la agregación irreversible. Además, la estimulación de estos receptores potencia el efecto de otros inductores de la trombogénesis (colágeno, trombina y tromboxano A2).
Clasificación de los inhibidores de los receptores P2Y12
Los fármacos que bloquean de forma selectiva las etapas finales de la activación plaquetaria se dividen en dos grupos principales según su estructura química:
- Derivados de la tienopiridina: clopidogrel, prasugrel, ticlopidina.
- Sustancias de otra estructura química: ticagrelor, cangrelor, elinogrel.
Mecanismo de acción de las tienopiridinas
La ticlopidina y el clopidogrel no son farmacológicamente activos por sí mismos; son profármacos. En el hígado, bajo la acción de enzimas microsomales (isoformas del citocromo P-450), se transforman en metabolitos activos que contienen grupos tiol reactivos.
La cascada farmacodinámica se desarrolla de la siguiente manera:
- El metabolito activo forma un enlace covalente (irreversible) con los residuos de cisteína del receptor P2Y12.
- El receptor queda bloqueado, eliminando la influencia estimulante del ADP sobre la plaqueta.
- Disminuye la concentración de calcio citoplasmático.
- Las glucoproteínas GPIIb-IIIa pierden la capacidad de unirse a las hebras de fibrinógeno.
- Se detiene la formación de agregados plaquetarios.
Dado que el enlace es de carácter covalente, el efecto antiagregante persiste hasta el final de la vida de la plaqueta, es decir, unos 7–10 días después de la suspensión completa del tratamiento.
Características de otros representantes del grupo
Los fármacos que no pertenecen a las tienopiridinas poseen propiedades farmacocinéticas y mecanismos de unión únicos:
- Cangrelor. Es un análogo del ATP resistente a la degradación por enzimas ectonucleotidasas. Se administra exclusivamente por vía parenteral (en bolo intravenoso seguido de perfusión). Se caracteriza por un inicio de acción prácticamente instantáneo y una semivida extremadamente corta (tan solo 3–6 minutos). Se utiliza en situaciones que requieren un efecto antiagregante a corto plazo y fácilmente controlable (por ejemplo, en la cirugía de bypass aortocoronario).
- Elinogrel. Se une a los receptores P2Y12 de forma directa y reversible. Actúa con rapidez y la duración de su efecto es de unas 12 horas (más prolongado que el del cangrelor, pero más corto que el del clopidogrel). Se comercializa en formulaciones tanto orales como intravenosas.
- Ticagrelor. Está oficialmente registrado en la Federación Rusa (al igual que el prasugrel). Una característica importante es su capacidad para influir en el funcionamiento del transportador glucoproteína P, lo que puede alterar la concentración plasmática de otros fármacos que son sustratos de este transportador (como la digoxina).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué isoenzimas específicas del citocromo P-450 participan en el metabolismo del clopidogrel?
En la activación metabólica del clopidogrel y en las reacciones de oxidación secuenciales interviene una serie de isoenzimas del sistema del citocromo P-450. La isoenzima CYP2C19 desempeña un papel fundamental en estos procesos, mientras que CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A participan en la formación del metabolito activo y de los compuestos intermedios.
¿Qué efectos adversos específicos son característicos de la ticlopidina?
La ticlopidina se caracteriza por una marcada toxicidad hematológica, que representa el mayor peligro durante el tratamiento. Entre sus efectos secundarios se encuentran la neutropenia (especialmente en los primeros 3 meses de tratamiento), así como la trombocitopenia, la agranulocitosis y una complicación grave poco frecuente como la anemia aplásica. Es necesario un control periódico del hemograma durante los primeros meses de tratamiento.
¿La concentración de qué fármacos sustratos de la glucoproteína P se altera al administrarse conjuntamente con ticagrelor?
Durante la administración conjunta con ticagrelor, se altera la concentración plasmática de los fármacos sustratos de la glucoproteína P debido a su inhibición. Como ejemplo concreto de sustrato cuya concentración aumenta, los materiales mencionan la digoxina, y también se señala la interacción farmacocinética con el etexilato de dabigatran, cuya concentración se incrementa.
¿Cuáles son las indicaciones completas para el uso del cangrelor?
El cangrelor se utiliza en la práctica clínica en situaciones específicas que requieren garantizar un efecto antiagregante a corto plazo y controlable. En particular, el fármaco se emplea durante la realización de la cirugía de bypass aortocoronario.
Para no confundir los receptores: P2Y1 es el «primer paso» (cambio de forma, agregación reversible). P2Y12 es «1-2, ¡fin!» (agregación irreversible, la principal diana farmacológica).
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué el efecto del clopidogrel persiste durante más de una semana después de su suspensión?
El clopidogrel pertenece a las tienopiridinas. Sus metabolitos activos se unen a los receptores de forma covalente e irreversible, por lo que el efecto antiplaquetario dura toda la vida útil de la plaqueta (7–10 días).
¿Cuál es la principal diferencia entre el cangrelor y otros fármacos del grupo?
El cangrelor se administra únicamente por vía intravenosa, actúa de forma instantánea y tiene una semivida de eliminación de tan solo 3–6 minutos. Esto permite a los médicos controlar rápidamente el efecto antiplaquetario durante las intervenciones quirúrgicas.
¿Son las tienopiridinas inhibidores directos de los receptores?
No, son profármacos. Para manifestar su actividad, deben metabolizarse en el hígado con la participación de las enzimas del sistema del citocromo P-450, donde se forman sus metabolitos activos.
¿Qué papel desempeñan los receptores P2Y1?
Desencadenan la fase inicial de la activación plaquetaria, provocando su esferización y agregación reversible debido a la liberación de calcio de los depósitos intracelulares.
Qué más repasar sobre el tema
- Interacción del ticagrelor con los sustratos de la glicoproteína P (utilizando la digoxina como ejemplo)
- Papel de isoenzimas específicas del citocromo P-450 en la activación del clopidogrel
- Mecanismo de cambio conformacional de las glicoproteínas GPIIb-IIIa ante la disminución de los niveles de AMPc
- Característica comparativa del prasugrel y el clopidogrel
- Indicaciones clínicas para el uso de cangrelor en cirugía cardiaca
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