Chaperonas

Problema de plegamiento y agregación proteica

En todas las etapas de la vida de una proteína —desde su síntesis en el ribosoma y el transporte a través de las membranas hasta el ensamblaje de oligómeros— surgen inevitablemente conformaciones intermedias sumamente inestables. En tales estados, los radicales hidrófobos, que en una proteína normalmente plegada se encuentran ocultos en lo más profundo del glóbulo, quedan expuestos en la superficie.

Dado que en la célula se mantiene una alta concentración de diversas moléculas, estas regiones hidrófobas desnudas tienden a unirse inmediatamente entre sí. Esto conduce a la agregación (precipitación) de proteínas poco solubles. La renaturalización espontánea en tales condiciones es muy difícil, por lo que para resolver este problema la naturaleza creó proteínas protectoras especiales: las chaperonas.

Sus tareas básicas:

• Garantizar el plegamiento óptimo (formación de la estructura nativa).
• Estabilizar la conformación nativa durante el funcionamiento de la proteína.
• Mantener la estructura ante alteraciones de la homeostasis celular.

Clasificación de las chaperonas moleculares

Las chaperonas se suelen clasificar según dos criterios principales: la masa de las subunidades y el tipo de síntesis en función de la presencia de factores de estrés.

Según la masa molecular de las subunidades:

1. De alto peso molecular (60–110 kDa). Son familias enteras de proteínas relacionadas. Los representantes más estudiados son las clases Hsp60, Hsp70 y Hsp90. Por ejemplo, la clase Hsp70 incluye proteínas con una masa de 66 a 78 kDa.
2. De bajo peso molecular (15–40 kDa).

Según la respuesta al estrés:

• Constitutivas. Tienen un nivel de síntesis alto y constante (basal), que no depende de si la célula experimenta estrés o no.
• Inducibles (proteínas de choque térmico, HSP). En condiciones normales se sintetizan escasamente, pero su producción aumenta drásticamente durante el estrés. Deben su nombre a que se descubrieron por primera vez tras la exposición a temperaturas que amenazaban a las proteínas con la desnaturalización.

Mecanismo de acción de las chaperonas-70 (Hsp70)

La clase Hsp70 es altamente conservada. Estas moléculas están presentes en todos los compartimentos celulares: núcleo, citoplasma, mitocondrias y retículo endoplásmico.

Estructuralmente, las Hsp70 consisten en una única cadena polipeptídica que posee en su extremo carboxilo un surco para la unión de péptidos. Reconocen segmentos cortos de entre 7 y 9 aminoácidos, ricos en radicales hidrófobos. En las proteínas globulares típicas, estos sitios se encuentran aproximadamente cada 16 aminoácidos.

Rol de la Sh-70 en la síntesis proteica (Etapa A): Durante la traducción en el ribosoma, el extremo N-terminal de la proteína aparece antes que el C-terminal, pero se requiere toda la cadena completa para un correcto plegamiento. Las Sh-70 se unen al polipéptido cotraduccionalmente (directamente durante el proceso de síntesis). Estas bloquean los sitios hidrófobos peligrosos con su surco, previniendo la agregación prematura antes de que la síntesis se complete por completo.

Estructura y funciones de las chaperonas-60 (Hsp60)

Las chaperonas-60 entran en acción tras finalizar la síntesis de la cadena (Etapa B). Su principal tarea es asegurar el plegamiento de proteínas de alto peso molecular con una conformación compleja (por ejemplo, aquellas con estructura de dominios).

A diferencia de las Hsp70, las Hsp60 funcionan como un enorme complejo oligomérico compuesto por 14 subunidades. Forman una cavidad cilíndrica a partir de dos anillos apilados (con 7 subunidades cada uno).

Cada subunidad consta de tres dominios:

1. Apical. Orientado hacia el interior de la cavidad, enriquecido con radicales hidrófobos para la unión inicial de la proteína desplegada.
2. Intermedio.
3. Ecuatorial (en la base). Aquí se produce la hidrólisis de ATP.

La proteína con marcadores hidrófobos ingresa en la cavidad aislada de este complejo. En su interior se crea un entorno específico donde se produce una búsqueda constante de posibles estructuras espaciales hasta encontrar la única forma energéticamente más favorable. Este proceso requiere un gasto significativo de energía en forma de ATP.

Funciones adicionales de las chaperonas

La protección contra la desnaturalización y el plegamiento de nuevas cadenas no son las únicas tareas de estas proteínas. Las chaperonas también son necesarias en la célula para:

• El ensamblaje correcto de proteínas oligoméricas complejas a partir de múltiples subunidades.
• El transporte de proteínas a través de las membranas celulares y de los orgánulos.
• Regulación de la actividad funcional de complejos proteicos.
• Reconocimiento de proteínas irreversiblemente desnaturalizadas con su posterior envío para degradación en los lisosomas.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismo de unión cotraduccional de la Ch-70 con el complejo ribosómico
• Bioenergética del plegamiento: papel detallado del dominio ecuatorial de la Ch-60 en la hidrólisis de ATP
• Participación de las chaperonas en el ensamblaje de proteínas oligoméricas complejas
• Mecanismos de transporte de proteínas desnaturalizadas hacia los lisosomas mediante chaperonas
• Diferencias entre chaperonas constitutivas y proteínas de choque térmico a nivel de regulación génica

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.