Mutaciones génicas

Mecanismos principales de alteración de la estructura génica

Las mutaciones a nivel génico se implementan a través de varios escenarios moleculares básicos:

• Sustitución de bases. Ocurre con mayor frecuencia en la parte con sentido del exón directamente durante la replicación del ADN.
• Desplazamiento del marco de lectura. Modificación del número inicial de pares de nucleótidos. Se produce mediante una deleción (pérdida de un segmento) o una duplicación (su duplicación).
• Inversión. Rotación de la secuencia de nucleótidos dentro de un gen estructural exactamente en 180°. Es de destacar que el marco de lectura no se desplaza con dicha rotación.
• Mutaciones de corte y empalme (splicing). Sustituciones puntuales localizadas en el límite de las uniones exón-intrón. Debido a ellas se altera el proceso crucial de «splicing» (empalme) de las secuencias de nucleótidos durante la maduración del ARN.
• Mutaciones dinámicas. Proceso de expansión en el que aumenta de manera incontrolada el número de repeticiones de tripletes específicos (por ejemplo, CTT o CGG). Esto puede afectar tanto a las regiones codificantes como a las no codificantes del ADN.
• Inserción. Incorporación de elementos móviles (transposones) en el gen.

Nivel molecular: tipos de sustituciones y sus consecuencias

A nivel molecular, todas las sustituciones simples de bases nitrogenadas se dividen en dos grandes clases. Las transiciones (sustituciones simples) se caracterizan por el hecho de que una purina es reemplazada por otra purina (por ejemplo, adenina por guanina), o una pirimidina por una pirimidina (timina por citosina). Las transversiones (sustituciones cruzadas) son reestructuraciones en las cuales una base púrica es reemplazada por una pirimidínica, o viceversa.

Cualquier sustitución de este tipo conduce a la formación de uno de los tres tipos de codones mutantes que determinan el destino posterior de la proteína:

1. Mutaciones de cambio de sentido (missense — pérdida de sentido). El sentido del código genético cambia y se incorpora un aminoácido completamente diferente en la cadena polipeptídica en construcción.
2. Mutaciones neutras. Se producen sustituciones sinónimas. Debido a la degeneración del código genético, la modificación de la base no conlleva un cambio en las propiedades de la molécula sintetizada; la actividad funcional de la proteína se conserva.
3. Mutaciones sin sentido (nonsense — sinsentido). Aparece repentinamente un codón de parada dentro del gen estructural. Esto conduce a una terminación prematura: la cadena polipeptídica se interrumpe y las proteínas sintetizadas se vuelven incapaces de realizar sus funciones directas.

Desplazamiento del marco de lectura (Frameshift)

El marco de lectura es una secuencia estricta de nucleótidos desde el codón de inicio hasta el de terminación, compuesta por tripletes que codifican aminoácidos. El mecanismo de desplazamiento del marco de lectura se desencadena por inserciones, duplicaciones, deleciones o desplazamiento de bases.

La esencia del fenómeno radica en que la mutación altera fatalmente todos los tripletes ubicados después del punto de cambio. El resultado principal de dicho desplazamiento es un aumento drástico en la probabilidad de aparición de codones de parada aleatorios y, como consecuencia, la terminación prematura de la traducción.

El marco de lectura puede verse desplazado por:

• Sustancias químicas: por ejemplo, compuestos de acridina. Estos provocan una deformación espacial de la estructura de la doble hélice de ADN, lo que desencadena la inserción o pérdida de nucleótidos durante la replicación.
• Factores físicos: exposición a la radiación de rayos X (muy a menudo causa deleciones múltiples).
• Elementos genéticos móviles: los transposones de procariotas y eucariotas son secuencias extensas de nucleótidos. Son capaces de cambiar espontáneamente su posición en el genoma, y su incorporación genera mutaciones del tipo de inserción.

Ejemplos clínicos de mutaciones génicas

Un ejemplo clásico de la alta divergencia funcional de los genes son los genes de la globina, donde se han identificado más de 300 sustituciones puntuales de aminoácidos diferentes.

• Anemia de células falciformes (ACF). La enfermedad es causada por una sustitución en el sexto triplete del gen de la alfa-globina. El mecanismo molecular consiste en la sustitución de adenina por timina (el codón GAG cambia a GTG). Esto conduce al reemplazo del aminoácido glutamina por valina. En los portadores homocigotos de este rasgo se desarrolla la ACF.
• Hemoglobina Cranston (Hemoglobin Cranston). La enfermedad es causada por la inserción de dos nucleótidos en el triplete 145 del gen de la beta-globina. Se produce un desplazamiento de marco: el codón de parada normal UAA se convierte en un codón codificante ACU. La síntesis de la cadena no se detiene, se agregan 11 aminoácidos adicionales (la cadena se alarga hasta 157 aminoácidos). Como resultado, se forma una hemoglobina extremadamente inestable.
• Fibrosis quística (mucoviscidosis). La causa es una mutación puntual en forma de deleción de tres nucleótidos contiguos en la posición 508. La consecuencia es la pérdida de un aminoácido críticamente importante para la función de la proteína final.
• Beta-talasemia. La patología se debe a otras mutaciones en los genes de la globina, que conducen a la aparición de los alelos clínicos correspondientes.

En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismos de expansión de repeticiones de tripletes en mutaciones dinámicas
• Efecto de las mutaciones de splicing en los procesos de maduración del ARNm
• Interacción de los compuestos de acridina con la estructura de la doble hélice de ADN
• El papel de los transposones en la evolución de los genomas eucariotas

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Material preparado por los profesores de WhiteCoat Pro según el plan de estudios de las facultades de medicina. De carácter educativo.