De la cadena lineal a la estructura tridimensional
Una vez finalizada la síntesis de la cadena polipeptídica, el proceso de formación de la molécula aún no ha concluido. La secuencia lineal no es capaz de realizar tareas biológicas; para ello se requiere la formación de una estructura terciaria completa.
El proceso de plegamiento de una cadena polipeptídica en una estructura tridimensional correcta y funcionalmente activa se denomina plegamiento (folding). El factor principal que actúa como determinante absoluto de este proceso es la estructura primaria de la proteína. Es precisamente la secuencia única de aminoácidos, determinada genéticamente, la que dicta qué configuración tridimensional final adoptará la macromolécula. A pesar de que las proteínas poseen la capacidad de autoensamblaje, en las condiciones reales de una célula viva este proceso requiere un control estricto y una aceleración significativa.
Ayudantes del plegamiento: enzimas
Para que el proceso de plegamiento se desarrolle con rapidez y sin errores críticos, la célula utiliza un arsenal especial de moléculas auxiliares. En primer lugar, estas incluyen las enzimas de plegamiento.
Un claro ejemplo de tales catalizadores es la enzima responsable del intercambio de enlaces disulfuro. Durante el complejo plegamiento de una cadena polipeptídica larga, ciertas regiones pueden aproximarse de forma aleatoria. Debido a esto, a menudo se forman puentes disulfuro (S-S) «incorrectos» que fijan la molécula en una conformación errónea e inactiva. La tarea de una enzima especializada consiste en lo siguiente:
- Localiza y rompe los enlaces S-S formados por error de manera aleatoria.
- Ayuda a la cadena a reorganizarse.
- Cierra los enlaces disulfuro «correctos», estabilizando finalmente de este modo la estructura terciaria adecuada.
Chaperonas moleculares (Chaperones)
El segundo grupo, no menos importante, de aceleradores y controladores del plegamiento son las chaperonas moleculares. Su labor se divide en dos etapas fundamentales según la fase vital de la proteína.
- Acción co-traduccional. Las chaperonas comienzan su trabajo muy temprano. Se unen a la cadena peptídica en crecimiento directamente en el ribosoma, incluso antes de que la síntesis de la proteína se complete por completo. La función principal en esta etapa es prevenir el plegamiento prematuro o «incorrecto» de fragmentos individuales de la cadena hasta que toda la molécula esté sintetizada por completo.
- Acción post-traduccional. Tras finalizar la síntesis, algunas proteínas deben ser transportadas a orgánulos específicos. Por ejemplo, las proteínas mitocondriales se transportan desde el citoplasma hacia el interior del orgánulo. Para atravesar las membranas, la proteína debe encontrarse en forma desplegada. Las chaperonas retienen firmemente la molécula en dicha forma extendida durante todo el trayecto. Solo después de que la proteína se encuentra en el interior de la mitocondria, las chaperonas se desprenden, permitiéndole finalmente adoptar su forma nativa (activa).
Rol protector ante el estrés (Choque térmico)
La vida celular no siempre transcurre en condiciones ideales. Ante impactos extremos, como el estrés térmico (aumento de la temperatura), surge un problema grave: las proteínas ya formadas se desnaturalizan, es decir, pierden su conformación nativa y se despliegan.
Como respuesta a esta amenaza, la célula desencadena una potente reacción de rescate: se intensifica drásticamente la síntesis de chaperonas adicionales. Es precisamente por esto que recibieron su nombre alternativo: proteínas de choque térmico (HSP).
El mecanismo de protección se presenta de la siguiente manera:
- Las chaperonas se unen de emergencia a las proteínas alteradas y desnaturalizadas.
- Previenen físicamente su desplegamiento completo e irreversible y su adhesión (agregación) mutua.
- Una vez cesado el estrés térmico, las chaperonas se disocian (se desprenden), dando a la proteína rescatada la oportunidad de restaurar por sí misma su estructura nativa original y continuar su función.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué familias principales de chaperonas moleculares (por ejemplo, Hsp70, chaperoninas Hsp60) funcionan en la célula?
En las fuentes se describen como chaperonas moleculares a las proteínas de choque térmico (HSP). En mamíferos se enumeran HSP20, HSP40, HSP60, HSP70 y HSP90.
En condiciones normales, las HSP desempeñan funciones de chaperona: mantienen la conformación óptima de las proteínas sintetizadas tras el ensamblaje de las subunidades y el procesamiento. Asimismo, se indican los principales representantes: HSP70 (con un peso molecular aproximado de 70 000) y HSP90 (alrededor de 90 000).
Durante el estrés celular o térmico, la expresión/síntesis de HSP se incrementa; las chaperonas se unen a las proteínas alteradas y previenen su desplegamiento irreversible y agregación.
¿Cómo se relaciona la alteración del proceso de plegamiento con el desarrollo de amiloidosis y enfermedades priónicas?
La alteración del correcto plegamiento (folding) de una proteína celular propia se describe en las fuentes como la base de las enfermedades conformacionales. En condiciones normales, las proteínas chaperonas aseguran la conformación funcional adecuada de las proteínas sintetizadas; ante la patología, este proceso se altera y el resultado puede ser el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y disproteinosis.
Respecto a los priones, se indica que son partículas de naturaleza proteica y agentes causales de enfermedades conformacionales. La forma celular normal de la proteína priónica se designa como PrP^c, mientras que la forma patológica alterada se denomina PrP^sc; se diferencian en su conformación (estructura espacial). Ejemplos de enfermedades priónicas: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, kuru, insomnio familiar fatal.
Asimismo, la acumulación de proteínas no empaquetadas o empaquetadas incorrectamente está relacionada con el estrés del RE, la respuesta a proteínas desplegadas (Unfolded Protein Response), la activación de caspasas y la apoptosis; esto es característico de enfermedades neurodegenerativas, incluidas las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson. En las fuentes proporcionadas no se describe una relación directa con las amiloidosis.
¿Mediante qué mecanismos la célula degrada las proteínas cuyo plegamiento ha ocurrido con errores irreversibles?
Las fuentes indican las siguientes vías de eliminación de proteínas con plegamiento defectuoso:
- En el citoplasma, inicialmente es posible la corrección mediante chaperonas; si esta no tiene éxito, la proteína es ubiquitinada y dirigida al proteasoma.
- Ante un daño irreversible, se activa el mecanismo de la ubiquitina: la ubiquitina se une a la proteína dañada, tras lo cual la proteína es escindida hasta fragmentos no tóxicos por proteinasas no lisosomales.
- En el RE, las proteínas mal plegadas son eliminadas por el sistema ERAD: la proteína es reconocida por el sistema de control de calidad, transportada desde el RE de regreso al citosol, ubiquitinada y escindida por el proteasoma 26S.
- Ante la acumulación de múltiples proteínas defectuosas, se forman agregados que son eliminados a través de la autofagia; durante la macroautofagia, los agregados son rodeados por un fagóforo, se forma un autofagosoma y, tras la fusión con el lisosoma, el contenido es degradado por hidrolasas.
Para recordar las dos funciones de las chaperonas, imagínelas como estrictos «guardaespaldas». En tiempos normales, acompañan a la proteína desde el ribosoma hasta la mitocondria, evitando que se «desvíe» del camino. Y ante un «incendio» (choque térmico), protegen a la proteína cubriéndola con su propio cuerpo, impidiendo que se desmorone y muera.
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué determina la estructura tridimensional final de una proteína?
La configuración tridimensional de la macromolécula está estrictamente determinada por su estructura primaria, es decir, la secuencia de aminoácidos dictada genéticamente.
¿Cómo funcionan las enzimas que controlan los puentes disulfuro?
Estas enzimas localizan y rompen los enlaces S-S «incorrectos» formados por azar en la cadena que se está plegando, tras lo cual cierran los puentes «correctos» para estabilizar definitivamente la estructura.
¿Por qué son necesarias las chaperonas durante la síntesis en el ribosoma?
Se unen a la cadena peptídica de manera co-traduccional para prevenir el plegamiento prematuro e incorrecto de los fragmentos antes de que la síntesis se complete por completo.
¿Qué función desempeñan las proteínas de choque térmico (HSP)?
Ante el estrés, las proteínas se desnaturalizan. Las HSP (chaperonas) se unen a ellas, previniendo su desplegamiento irreversible y agregación. Cuando el estrés pasa, las chaperonas se desprenden, permitiendo que la proteína recupere su forma.
Qué más repasar sobre el tema
- Características de la formación de la estructura terciaria de la proteína
- Mecanismos de acción de las enzimas de intercambio de enlaces disulfuro
- Control co-traduccional en el ribosoma
- Transporte post-traduccional de proteínas a la mitocondria
- Patogenia de la agregación de proteínas durante la desnaturalización irreversible
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