La gota como alteración del metabolismo de los nucleótidos de purina
La gota es una enfermedad asociada a alteraciones en el catabolismo de los nucleótidos de purina, que conducen a una mayor producción de ácido úrico. El ácido úrico es el producto final poco soluble del metabolismo de las purinas, que normalmente se excreta del organismo a través de la orina y el intestino.
En caso de exceso, el ácido úrico forma cristales de urato, los cuales se depositan en los cartílagos articulares, ligamentos y tejidos blandos con la formación de nodos gotosos (tofos). Esto se acompaña de inflamación articular (artritis gotosa) y del desarrollo de urolitiasis. El estado de elevación del nivel de ácido úrico en sangre se denomina hiperuricemia (normal: 0,15–0,47 mmol/l).
Catabolismo de los nucleótidos de purina
La degradación de los nucleótidos de purina AMP y GMP se reduce a la formación de xantina, que se oxida a ácido úrico.
Ruta de degradación del AMP:
- La 5'-nucleotidasa escinde el grupo fosfato, formándose adenosina;
- la adenosina desaminasa desamina la adenosina a inosina;
- la purina nucleósido fosforilasa elimina la ribosa-1-fosfato, formándose hipoxantina;
- La xantina oxidasa oxida la hipoxantina a xantina con la formación de peróxido de hidrógeno;
- La misma xantina oxidasa convierte la xantina en ácido úrico.
Ruta de degradación del GMP:
- La nucleotidasa escinde el fosfato, formándose guanosina;
- La purina nucleósido fosforilasa escinde la ribosa, formándose guanina;
- La guanasa desamina la guanina a xantina;
- La xantina es oxidada por la xantina oxidasa a ácido úrico.
Síntesis de nucleótidos de purina y su regulación
El nivel de ácido úrico aumenta con la síntesis acelerada de AMP y GMP. La reacción clave de inicio es la conversión de ribosa-5-fosfato en 5-fosforribosil-1-difosfato (PRPP) bajo la acción de la enzima PRPP sintetasa.
Normalmente, la enzima es inhibida por los productos finales de la vía, ATP y GTP, mediante retroinhibición (feedback). Son posibles dos variantes de defecto:
- actividad aumentada (constitutivamente alta) de la PRPP sintetasa;
- pérdida de sensibilidad de la enzima a la inhibición por ATP y GTP.
En ambos casos, aumenta la síntesis de nucleótidos de purina y, en consecuencia, la concentración de ácido úrico.
Vía de reutilización de purinas y síndrome de Lesch-Nyhan
Existe la denominada «vía de rescate» (reutilización) de purinas. La enzima clave es la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT). Convierte la hipoxantina en IMP y la guanina en GMP, utilizando el PRPP como donante de fosforribosa. De este modo, la hipoxantina no se degrada a ácido úrico, sino que regresa al pool de nucleótidos.
Cuando disminuye la actividad de la HGPRT, la hipoxantina y la guanina no se reutilizan, sino que se oxidan a ácido úrico, lo que provoca hiperuricemia. La pérdida completa de la actividad de la HGPRT causa una forma hereditaria grave de hiperuricemia: el síndrome de Lesch-Nyhan. La enfermedad está ligada al cromosoma X y se manifiesta por hiperuricemia pronunciada, afectación articular, nefrolitiasis, síntomas neurológicos (espasticidad, coreoatetosis) y un comportamiento autoagresivo característico.
Tratamiento de la gota: alopurinol
El principal blanco farmacológico en la gota es la xantina oxidasa. El fármaco alopurinol es un análogo estructural de la hipoxantina y actúa como inhibidor competitivo de la xantina oxidasa.
Principios del tratamiento:
- el alopurinol bloquea la conversión de hipoxantina en xantina y de xantina en ácido úrico;
- como resultado, se acumulan en la sangre precursores más solubles —hipoxantina y xantina—, que los riñones excretan más fácilmente;
- el nivel de ácido úrico en sangre disminuye y cesa la deposición de uratos;
- un componente obligatorio del tratamiento es una dieta que restrinja los alimentos ricos en purinas (carne, vísceras, legumbres, alcohol).
Puntos clave
- La gota es causada por hiperuricemia y depósito de uratos en los tejidos con formación de tofos.
- El producto final del catabolismo de las purinas es el ácido úrico, poco soluble en agua.
- La enzima clave en la oxidación de la hipoxantina y la xantina es la xantina oxidasa.
- La reacción inicial de la síntesis de purinas es catalizada por la PRPP sintetasa, inhibida por ATP y GTP.
- Los defectos de la PRPP sintetasa (mayor actividad o pérdida de inhibición) aumentan la síntesis de purinas.
- La enzima HGPRT asegura la vía de reutilización de purinas; su defecto conduce a la hiperuricemia.
- La pérdida completa de la actividad de la HGPRT causa el síndrome de Lesch-Nyhan.
- El alopurinol es un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa y la base del tratamiento patogénico de la gota.