Significado biológico de los cuerpos cetónicos
En condiciones de ayuno prolongado, diabetes mellitus y ejercicio físico intenso prolongado, los ácidos grasos se convierten en el sustrato energético principal para la mayoría de los tejidos. Sin embargo, al ser moléculas hidrófobas y no poder atravesar la barrera hematoencefálica, el tejido nervioso requiere una fuente de energía alternativa. Esta función la desempeñan los cuerpos cetónicos: acetoacetato, β-hidroxibutirato y acetona.
Normalmente, la concentración de cuerpos cetónicos en la sangre es extremadamente baja (alrededor de 1,3 mg/dl), mientras que el nivel de glucosa es de 60–100 mg/dl. El aumento en la concentración de cuerpos cetónicos ocurre solo en caso de déficit de carbohidratos y lipólisis activa.
Condiciones que desencadenan la cetogénesis
El desencadenante hormonal es el glucagón, el cual activa la lipólisis en los adipocitos a través del sistema de la adenilciclasa. Como resultado, una gran cantidad de ácidos grasos llega a la sangre y, posteriormente, al hígado. En el hepatocito se intensifica la β-oxidación, cuyos productos son acetil-CoA y NADH.
- La acumulación de NADH y acetil-CoA inhibe las enzimas del ciclo de Krebs.
- El alto nivel de NADH desplaza el equilibrio de la reacción malato ↔ oxalacetato hacia el malato.
- El malato sale de la mitocondria hacia el citosol y se utiliza en la gluconeogénesis.
- La concentración de oxalacetato mitocondrial disminuye, por lo que el acetil-CoA no puede incorporarse al ciclo del ácido cítrico y se acumula.
Precisamente el exceso de acetil-CoA en las mitocondrias del hepatocito desencadena la biosíntesis de cuerpos cetónicos.
Reacciones de síntesis de cuerpos cetónicos
- Condensación de dos moléculas de acetil-CoA por acción de la tiolasa con formación de acetoacetil-CoA y liberación de coenzima A libre.
- Adición de una tercera molécula de acetil-CoA con la participación de la enzima reguladora HMG-CoA sintasa y formación de β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
- Escisión del HMG-CoA por la HMG-CoA liasa con liberación de acetil-CoA y formación de acetoacetato.
- Reducción del acetoacetato a β-hidroxibutirato con la participación de la β-hidroxibutirato deshidrogenasa; la reacción es reversible y su dirección depende de la proporción NADH/NAD⁺.
- A alta concentración, el acetoacetato puede descarboxilarse de manera no enzimática con formación de acetona, la cual no se utiliza como fuente de energía y se excreta a través del aire espirado y la orina.
La HMG-CoA sintasa es inhibida por la coenzima A libre. Durante el aporte activo de ácidos grasos a la mitocondria, la CoA se consume en su activación, su concentración disminuye y se desinhibe la vía de la cetogénesis.
Cetoacidosis y sus causas
El acetoacetato y el β-hidroxibutirato son ácidos orgánicos y se disocian fácilmente con la formación de un anión y un protón H⁺. Cuando su concentración aumenta significativamente, se desarrollan cetonemia, cetonuria y cetoacidosis metabólica, una complicación característica de la diabetes mellitus descompensada y del ayuno prolongado. La acidificación del medio desplaza el equilibrio de la disociación de proteínas y altera el funcionamiento de los sistemas enzimáticos.
Oxidación de los cuerpos cetónicos en los tejidos periféricos
Los cuerpos cetónicos se oxidan en todos los tejidos que poseen mitocondrias, excepto en el propio hígado y los eritrocitos. El hígado no contiene la enzima succinil-CoA:acetoacetat-CoA transferasa, por lo que no es capaz de utilizar sus propios cuerpos cetónicos.
- El β-hidroxibutirato se oxida por la β-hidroxibutirato deshidrogenasa a acetoacetato con la formación de NADH.
- El acetoacetato es activado por la succinil-CoA:acetoacetat-CoA transferasa; el donante de CoA es el succinil-CoA, que se convierte así en succinato, el cual se incorpora al ciclo de Krebs.
- El acetoacetil-CoA resultante se escinde por la tiolasa en dos moléculas de acetil-CoA.
- Cada molécula de acetil-CoA se oxida en el ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones acoplada.
Rendimiento energético
Cálculo de ATP en la oxidación completa de una molécula:
- β-hidroxibutirato: 3 ATP del NADH (reacción deshidrogenasa) + 2 × 12 ATP de dos acetil-CoA en el ciclo de Krebs − 1 equivalente de ATP (enlace macroérgico del succinil-CoA consumido en la activación del acetoacetato) = 26 ATP.
- Acetoacetato: 24 ATP de dos acetil-CoA − 1 equivalente de ATP para la activación = 23 ATP.
La activación del acetoacetato a expensas del succinil-CoA es energéticamente favorable para la célula, ya que el succinato obtenido se incorpora inmediatamente al funcionamiento del ciclo de Krebs.
Puntos clave
- Los cuerpos cetónicos son un portador de energía alternativo para el tejido nervioso en caso de déficit de glucosa.
- La cetogénesis ocurre exclusivamente en las mitocondrias de los hepatocitos durante la activación de la lipólisis por el glucagón.
- La enzima reguladora de la síntesis es la HMG-CoA sintasa, inhibida por la CoA libre.
- La acumulación de acetil-CoA está relacionada con la inhibición del ciclo de Krebs y la derivación del oxalacetato hacia la gluconeogénesis.
- La acetona se forma de manera no enzimática y no se utiliza como fuente de energía.
- El hígado no oxida los cuerpos cetónicos debido a la ausencia de succinil-CoA:acetoacetat-CoA transferasa.
- La oxidación del β-hidroxibutirato produce 26 ATP; la del acetoacetato, 23 ATP.
- El exceso de cuerpos cetónicos causa cetoacidosis, típica de la diabetes mellitus descompensada.