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El ciclo de Krebs (ciclo del ácido tricarboxílico, ciclo del citrato) es la vía metabólica central que integra el catabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Comprender este ciclo es fundamental para la bioquímica del metabolismo energético, indispensable para todo estudiante de medicina para aprobar sus exámenes y entender la patología clínica.
Esencia y significado biológico del ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs ocurre en la matriz mitocondrial. Sus funciones principales son:
- Energética: generación de coenzimas reducidas (NADH, FADH₂) que transfieren electrones a la cadena respiratoria
- Anfibólica: participa tanto en el catabolismo como en el anabolismo (los intermediarios se utilizan para la síntesis de aminoácidos, glucosa y hemo)
- Integrativa: «cruce» del metabolismo convergiendo las rutas de oxidación de la glucosa, ácidos grasos y aminoácidos
Una vuelta del ciclo produce: 3 NADH, 1 FADH₂, 1 GTP (≈ ATP) y 2 CO₂. En términos de ATP a través de la fosforilación oxidativa, esto equivale a ~10 ATP por acetil-CoA.
Reacciones del ciclo de Krebs: análisis paso a paso
El ciclo consta de 8 reacciones sucesivas. Para recordar su orden ayuda la mnemotecnia: «Celso Aporta Identidad Sobria Con Su Famosa Magia Oscura» (Citrato → Aconitato → Isocitrato → α-cetoglutarato → Succinil-CoA → Succinato → Fumarato → Malato → Oxalacetato).
| № | Reacción | Enzima | Producto | Cofactor / rendimiento |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Acetil-CoA + OAA → citrato | Citrato sintasa | Citrato (6C) | — |
| 2 | Citrato → isocitrato | Aconitasa | Isocitrato (6C) | — |
| 3 | Isocitrato → α-cetoglutarato | Isocitrato deshidrogenasa | α-cetoglutarato (5C) | NADH + CO₂ |
| 4 | α-KG → succinil-CoA | Complejo de la α-cetoglutarato deshidrogenasa | Succinil-CoA (4C) | NADH + CO₂ |
| 5 | Succinil-CoA → succinato | Succinil-CoA sintetasa | Succinato (4C) | GTP (fosforilación a nivel de sustrato) |
| 6 | Succinato → fumarato | Succinato deshidrogenasa (complejo II) | Fumarato (4C) | FADH₂ |
| 7 | Fumarato → malato | Fumarasa | L-malato (4C) | H₂O |
| 8 | Malato → oxalacetato | Malato deshidrogenasa | OAA (4C) | NADH |
Enzimas clave y regulación
Tres reacciones son irreversibles y sirven como puntos de regulación:
| Enzima | Activadores | Inhibidores |
|---|---|---|
| Citrato sintasa | ADP, sustratos | ATP, NADH, citrato, succinil-CoA |
| Isocitrato deshidrogenasa | ADP, Ca²⁺ | ATP, NADH |
| α-cetoglutarato deshidrogenasa | Ca²⁺ | ATP, NADH, succinil-CoA |
Principio fundamental: una carga energética alta (ATP/NADH) frena el ciclo, mientras que una baja (ADP/NAD⁺) lo acelera. El calcio activa el ciclo durante la contracción muscular, cuando la demanda de energía es máxima.
Relación con la cadena respiratoria y el ATP
Las coenzimas reducidas transfieren electrones a la cadena de transporte de electrones (CTE) en la membrana mitocondrial interna:
- 1 NADH → complejo I → ~2,5 ATP
- 1 FADH₂ → complejo II → ~1,5 ATP
En total, una vuelta del ciclo aporta: 3 NADH × 2,5 = 7,5 ATP + 1 FADH₂ × 1,5 = 1,5 ATP + 1 GTP = ~10 ATP. La oxidación completa de una molécula de glucosa (glucólisis + 2 vueltas del ciclo de Krebs + CTE) genera ~30–32 ATP.
Reacciones anapleróticas
Para el funcionamiento correcto del ciclo se requiere un aporte constante de intermediarios:
- Piruvato carboxilasa: piruvato + CO₂ → oxalacetato (la reacción anaplerótica principal)
- Glutamato deshidrogenasa: glutamato → α-cetoglutarato
- Aminotransferasas: aspartato → OAA (a través de AST)
Si el OAA «se fuga» hacia la gluconeogénesis (a través de la PEP carboxikinasa), las reacciones anapleróticas reponen sus niveles.
Correlaciones clínicas
- Déficit de tiamina (B₁): la tiamina forma parte de la TPP, cofactor de la α-cetoglutarato deshidrogenasa y de la piruvato deshidrogenasa. Déficit → beriberi, encefalopatía de Wernicke
- Intoxicación por fluoroacetato: el fluorocitrato bloquea la aconitasa → detención del ciclo
- Mutaciones de la succinato deshidrogenasa (SDH): asociadas a paragangliomas y feocromocitomas (la acumulación de succinato activa el HIF-1α)
- Lacticidosis: en la hipoxia, el ciclo de Krebs se ralentiza → el piruvato no entra en el ciclo → se convierte en lactato
- Oncometabolitos: mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa (IDH1/2) en gliomas → en lugar de α-KG se forma 2-hidroxiglutarato
Preguntas frecuentes
¿Por qué el ciclo de Krebs no funciona sin oxígeno?
El ciclo en sí no consume O₂ directamente, pero sin oxígeno la cadena respiratoria se detiene → el NADH y el FADH₂ no se reoxidan → el NAD⁺ y el FAD no se regeneran → las enzimas del ciclo de Krebs no pueden funcionar (necesitan coenzimas oxidadas como aceptores).
¿Cuánt ATP produce una molécula de glucosa?
Un máximo de ~30–32 ATP: la glucólisis produce 2 ATP + 2 NADH, la piruvato deshidrogenasa produce 2 NADH, dos vueltas del ciclo de Krebs producen 6 NADH + 2 FADH₂ + 2 GTP. Todo se suma a través de la cadena de transporte de electrones (CTE). El número exacto depende del mecanismo de lanzadera (malato-aspartato → 2,5 ATP/NADH, glicerofosfato → 1,5 ATP/NADH).
¿Cómo memorizar las reacciones del ciclo?
Mnemotecnia con las primeras letras de los sustratos: Citrato, cis-Aconitato, Isocitrato, α-cetoglutarato (Succinil-CoA), Succinato, Fumarato, Malato, Oxalacetato. Recuerda también «3-4-5-6»: tres reacciones irreversibles, cuatro oxidativas, cinco intermediarios (ácidos carboxílicos), seis átomos de carbono en el citrato.
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