Antifúngicos: polienos, azoles, equinocandinas: clasificación y aplicación

1. Clasificación por estructura y diana

2. Anfotericina B

• Polieno, se une al ergosterol → poros en la membrana → lisis.
• Amplio espectro: Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucor, endémicos (Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces).
• Formas: desoxicolato (económico, nefrotóxico), lipídicas (liposomal AmBisome, complejo lipídico Abelcet) — ↓ nefrotoxicidad.
• Efectos secundarios: nefrotoxicidad, hipocalemia, hipomagnesemia, reacciones infusionales (fiebre, escalofríos), anemia.
• Premedicación: paracetamol, difenhidramina, hidrocortisona; carga salina de 500 ml antes y después.
• Uso: meningitis criptocócica, candidiasis invasiva en embarazadas, mucormicosis.

3. Azoles

Fluconazol

• Espectro: Candida (excepto C. krusei, C. glabrata con resistencia), Cryptococcus.
• No es eficaz contra Aspergillus, Mucor.
• Buena biodisponibilidad (90 %), penetración en el SNC y el ojo.
• Dosis: 400–800 mg/día en micosis sistémicas; 150 mg en dosis única en candidiasis vaginal.
• Efectos secundarios: hepatotoxicidad, prolongación del intervalo QT, teratogenicidad.

Itraconazol

• Espectro: Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces, dermatofitos.
• La biodisponibilidad depende del pH (las cápsulas requieren pH gástrico ácido), la solución oral es mejor.
• Monitorización terapéutica de fármacos (TDM) — objetivo > 1 mg/l.
• Contraindicado en insuficiencia cardíaca congestiva (efecto inotrópico negativo).

Voriconazol

• Fármaco de elección en la aspergilosis invasiva.
• Espectro: Aspergillus, Candida (incluyendo C. krusei), Scedosporium, Fusarium.
• Farmacocinética no lineal; TDM obligatoria (objetivo 2–5 mg/l).
• Efectos secundarios: alteraciones visuales (fotopsias), hepatotoxicidad, fototoxicidad con ↑ riesgo de carcinoma espinocelular, periostitis, alucinaciones.
• Polimorfismo de CYP2C19: los metabolizadores rápidos requieren dosis ↑.

Posaconazol

• El espectro más amplio: + Mucor.
• Indicaciones: profilaxis en neutropenia profunda (LMA, TPH), tratamiento de la mucormicosis.
• Formas: suspensión, comprimidos de liberación prolongada, i.v.
• TDM: objetivo > 0,7 mg/l para profilaxis, > 1 mg/l para tratamiento.

Isavuconazol

• Profármaco (sulfato de isavuconazonio).
• Espectro: Aspergillus, Mucor, Candida.
• FC lineal, dosificación cómoda, no prolonga el intervalo QT (lo acorta).
• Alternativa al voriconazol y la anfotericina en la mucormicosis.

Características generales de los azoles

• Metabolizados por CYP; inhibidores potentes de CYP3A4 → interacciones farmacológicas (warfarina, estatinas, tacrolimus, aumento de los niveles de voriconazol).
• Hepatotoxicidad: monitorización de enzimas hepáticas.
• Prolongación del intervalo QT (excepto isavuconazol).

4. Equinocandinas

• Caspofungina, micafungina, anidulafungina, rezafungina.
• Inhiben la 1,3-β-D-glucano sintasa → alteración de la pared celular.
• Espectro: Candida (incluyendo resistentes a azoles), Aspergillus (solo como rescate); no actúan contra Cryptococcus ni Mucor.
• Uso exclusivo IV, mala penetración en el SNC y el ojo.
• Excelente perfil de seguridad: fármaco de elección para la candidiasis grave en la UCI.
• Rezafungina: dosificación 1 vez por semana.

5. Alilaminas y otros

Terbinafina

• Inhiben la escualeno epoxidasa → acumulación de escualeno tóxico.
• Aplicación principal: dermatofitosis, onicomicosis.
• Duración del tratamiento en la onicomicosis: manos 6 semanas, pies 12 semanas.
• Hepatotoxicidad, alteraciones del gusto.

Flucitosina (5-FC)

• Análogo de la citosina, se convierte en 5-FU dentro de la célula fúngica.
• Siempre en combinación (desarrollo rápido de resistencia).
• Pauta clásica en la meningitis criptocócica: anfotericina B + flucitosina → fluconazol.
• Hematotoxicidad: monitorización del hemograma completo.

Tópicos

• Clotrimazol, miconazol, econazol, sertaconazol: candidiasis vaginal, micosis cutáneas.
• Nistatina: mucosas (no se absorbe por vía oral).
• Ciclopirox, amorolfina: onicomicosis.

6. Terapia de las micosis principales

Candidiasis invasiva / candidemia

• Primera línea: equinocandina.
• Desescalada a fluconazol si el paciente está estable, el hongo es sensible y no ha habido uso previo de azoles.
• Retirada del catéter venoso central, exploración oftalmológica, ecocardiografía.
• Duración: 14 días desde el primer hemocultivo negativo.

Aspergilosis

• Primera línea: voriconazol o isavuconazol.
• Alternativa: anfotericina B liposomal.
• Combinación de voriconazol + equinocandina: en casos graves.
• Duración: mínimo 6-12 semanas, hasta la resolución.

Criptococosis

• Inducción: anfotericina B liposomal + flucitosina durante 2 semanas.
• Consolidación: fluconazol 400-800 mg durante 8 semanas.
• Mantenimiento: fluconazol 200 mg ≥ 1 año (en VIH, hasta la recuperación de CD4 > 100 y supresión vírica).
• Control de la presión intracraneal: punciones lumbares seriadas.

Mucormicosis

• Cirugía agresiva + anfotericina B liposomal (dosis altas de 5-10 mg/kg).
• Alternativas / terapia escalonada: posaconazol, isavuconazol.
• Corrección de los factores predisponentes: cetoacidosis diabética, inmunosupresión.

Neumocistosis (P. jirovecii)

• Trimetoprim-sulfametoxazol (no es un antifúngico por su clase, pero se usa para esta micosis) 15-20 mg/kg/día calculado sobre el trimetoprim, durante 21 días.
• Alternativas: pentamidina, clindamicina + primaquina, atovacuona.
• Corticoesteroides si la PaO₂ < 70 mm Hg.

7. Profilaxis

• Posaconazol: en neutropenia profunda (LMA, SMD, alo-TCP).
• Fluconazol: en el periodo precoz del alo-TCP, trasplante hepático.
• Trimetoprim-sulfametoxazol: profilaxis de la neumocistosis con CD4 < 200, inmunosupresión.

8. Farmacogenética y monitorización

• Voriconazol: TDM obligatorio (polimorfismo de CYP2C19).
• Suspensión de posaconazol: baja biodisponibilidad, TDM.
• Itraconazol: FC variable, TDM.
• Función hepática: todos los azoles, terbinafina.
• Función renal, K⁺, Mg²⁺: anfotericina B.
• Hemograma completo: flucitosina.

9. Interacciones farmacológicas

• Azoles ↑ nivel: warfarina, estatinas (¡rabdomiólisis!), tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, benzodiacepinas, metadona, vincristina.
• Rifampicina ↓ niveles de azoles.
• La combinación de voriconazol + rifampicina, carbamazepina, fenobarbital está contraindicada.

10. FAQ

¿Por qué el fluconazol no funciona contra Aspergillus?
Los hongos filamentosos tienen diferencias estructurales en el CYP51 y bombas de eflujo que el fluconazol no elude. Para Aspergillus: voriconazol/isavuconazol/posaconazol.

¿Cuándo se necesita TDM?
Voriconazol (siempre), suspensión de posaconazol, itraconazol, flucitosina. El objetivo es la eficacia y la prevención de la toxicidad.

¿Cuál es la diferencia entre caspofungina y micafungina?
Pequeñas diferencias en la dosificación y el perfil de seguridad asociado; ambos son eficaces en la candidiasis invasiva. La anidulafungina no requiere ajuste en la insuficiencia hepática.

¿Por qué el voriconazol no funciona en la mucormicosis?
Los hongos mucorales tienen una 14α-desmetilasa insensible al voriconazol, pero son sensibles al posaconazol y al isavuconazol.

¿Se pueden administrar azoles durante el embarazo?
El fluconazol en dosis altas es teratógeno (categoría D); una dosis única de 150 mg se considera segura. Itraconazol, voriconazol, posaconazol están contraindicados. Anfotericina B y equinocandinas están permitidos.

Véase también: Antibióticos · Antivirales · Sepsis · VIH · Catálogo de farmacología