Wie die Verteilung abläuft
Die Verteilung eines Arzneistoffs im Organismus hängt direkt von seiner Fähigkeit ab, biologische Membranen und histohämatische Schranken zu überwinden. Die Hauptrolle dabei spielen die physikochemischen Eigenschaften des Moleküls:
- Lipophilie (Fettlöslichkeit). Lipophile, unpolare Verbindungen verteilen sich am breitesten und dringen in alle Wässrigen Kompartimente ein (intrazelluläre, extrazelluläre und transzelluläre Flüssigkeit).
- Hydrophilie (Wasserlöslichkeit).
Der Charakter der Verteilung wird zudem durch strukturelle und biochemische Besonderheiten der Schranken selbst in den Geweben beeinflusst.
Mechanismen der Depotbildung
Im Prozess der Verteilung können Präparate zurückgehalten werden und sich anreichern — ein Depot bilden. Biochemisch wird dies durch die reversible Bindung von AS-Molekülen an Proteine (proteinae), Phospholipide und Nukleoproteine der Zellen erklärt.
Die Wahl des „Speichers“ hängt von der Natur des Stoffes ab:
- Bindegewebe — speichert polare Verbindungen.
- Fettgewebe (textus adiposus) – Depot für lipophile Substanzen (z. B. das Narkosemittel Natriumthiopental).
- Zielorgane — einige Präparate konzentrieren sich in bestimmten Organen. So akkumuliert Chloroquin in der Leber (hepar) und erreicht dort eine Konzentration, die tausendmal höher ist als im Plasma.
Bindung an Plasmaproteine
Dies ist die Hauptform der Depotbildung im Gefäßsystem. Präparate bilden reversible Komplexe (über Wasserstoffbrücken- und Van-der-Waals-Kräfte) mit verschiedenen Trägerproteinen:
- Albumine — binden schwach saure AS (NSAR, Sulfonamide).
- $\alpha_1$‑Saures Glykoprotein — für schwache Basen.
- Spezifische Proteine — Transcortin (für Glucocorticoide), Transferrin (für Eisenpräparate — Ferrum).
Der Komplex aus „AS und Protein“ fungiert als Reservoir. Das Molekül des Komplexes ist zu groß, um das Gefäßendothel zu den Zielzellen zu passieren, weshalb die gebundene Fraktion pharmakologisch inaktiv ist. Nur das freie Molekül ist wirksam. Wenn die Konzentration der freien Substanz im Plasma sinkt, dissoziiert der Komplex und setzt neue AS-Portionen frei.
Klinische Bedeutung: Wirkungen und Toxizität
Die Depotbildung beeinflusst die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Präparaten und führt zu verschiedenen klinischen Situationen.
Therapeutische Wirkung: Eine selektive Anreicherung kann von Vorteil sein. Iod (Iodum) konzentriert sich in der Schilddrüse (glandula thyroidea) zur Hormonsynthese, Fluor (Fluorum) hingegen in Knochen und Zähnen.
Verlängerung und Nachwirkung: Die Substanz tritt langsam aus dem Depot in das Blut über, wodurch die Wirkdauer verlängert wird. Beispielsweise ruft Thiopental-Natrium schnell eine Narkose hervor (durch Anreicherung im Gehirn) und wird dann in das Fettgewebe umverteilt. Seine langsame Rückkehr in das Blut bedingt den Nachnarkoseschlaf und die ZNS-Dämpfung.
Toxizität: Tetracycline binden sich an Calcium (Calcium) und akkumulieren in Knochen und Zähnen. Dies führt zu Störungen der Skelettentwicklung beim Fötus (bei pränataler Entwicklung) und zu Zahnschäden bei Kindern, weshalb sie für Schwangere und Kinder unter 8 Jahren kontraindiziert sind.
Arzneimittelwechselwirkungen: Die Proteinbindung ist oft unspezifisch. Wird ein zweites Präparat verabreicht, das um dieselben Proteinbindungsstellen konkurriert, verdrängt das Präparat mit der höheren Affinität das andere. Dies erhöht den Anteil des freien (aktiven) verdrängten AS drastisch, was zu einer Intoxikation führen kann. Beispielsweise verdrängen Sulfonamide (Sulfanilamida) das Antikoagulans Warfarin (Warfarinum), wodurch das Risiko massiver Blutungen infolge verminderter Blutgerinnung vielfach erhöht wird.
Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema
Welche wesentlichen histohämatischen Schranken gibt es, die von Arzneistoffen überwunden werden?
Die in den Quellen genannten wesentlichen histohämatischen Schranken umfassen die Endothelschranke und spezialisierte Schranken.
- Endothelschranke — Gefäßwand im peripheren Gewebe; zwischen den Endothelzellen befinden sich große Lücken.
- Blut-Hirn-Schranke (barriera haematoencephalica) — Gefäßbarriere des Gehirns, gebildet aus Endothelzellen mit tight junctions.
- Blut-Plazenta-Schranke — selektives Transportsystem, das den mütterlichen und fetalen Blutkreislauf trennt.
- Blut-Augen-Schranke — schränkt den Übertritt hydrophiler, polarer Substanzen in das Gewebe des Auges ein.
- Blut-Hoden-Schranke — schränkt den Übertritt hydrophiler, polarer Substanzen in die Keimdrüsen ein.
- Alveolär-kapilläre Schranke (Luft-Blut-Schranke) — Schranke des Lungengewebes.
Welche physikochemischen Eigenschaften des Moleküls bestimmen neben Lipophilie und Hydrophilie dessen Permeabilität durch biologische Membranen?
Neben Lipophilie und Hydrophilie bestimmen die Molekülgröße und der Ionisationsgrad die Permeabilität eines Moleküls durch biologische Membranen.
- Ionisationsgrad — bestimmt die Fähigkeit zur Membrangang-Passage, da die nicht-ionisierte Form Membranen gut überquert, die ionisierte hingegen schlecht. Dieser Parameter hängt von der Säuredissoziationskonstante und dem pH-Wert des Milieus ab.
- Molekülgröße — makromolekulare Verbindungen und große Komplexe (z. B. ein Arzneistoff-Protein-Komplex) können Zellmembranen und Interzellularräume nicht passieren, da ihre Größe den Porendurchmesser übersteigt.
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Warum übt die an Plasmaproteine gebundene AS-Fraktion keine pharmakologische Wirkung aus?
Der AS-Protein-Komplex stellt ein großes Molekül dar, das nicht in der Lage ist, durch die Interzellularspalten des Endothels und Zellmembranen zu dringen. Daher erreicht er die Rezeptoren nicht und bleibt inaktiv.
Wie beeinflusst die Depotbildung die Elimination (Ausscheidung) eines Präparats?
Der „AS-Protein-Komplex“ kann nicht in Hepatozyten zur Biotransformation eindringen und wird nicht in den Nierenglomeruli filtriert. Dies verlangsamt den Metabolismus und die Exkretion, wodurch die Wirkung des Medikaments verlängert wird.
In welchem Fall hat die Verdrängung eines Präparats aus der Proteinbindung keine klinische Bedeutung?
Sie ist unerheblich, wenn das Ausgangspräparat zu weniger als 90 % an Proteine gebunden ist, der Verdrängungsprozess langsam verläuft (der Organismus kommt mit der Ausscheidung von Überschüssen nach) oder wenn die Gewebe die freie Substanz aktiv aufnehmen und eine Pufferfunktion erfüllen.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Mechanismen des Übertritts durch die Blut-Hirn- und Plazentaschranke
- Besonderheiten der Verteilung hydrophiler polarer Verbindungen
- Faktoren, die die Plasmaproteinkonzentration bei pathologischen Zuständen beeinflussen
- Mathematische Modellierung pharmakokinetischer Kompartimente
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