Grundkonzept der Bioverfügbarkeit
In der klinischen Pharmakologie liefert die Bioverfügbarkeit eine genaue quantitative Einschätzung darüber, wie viel Wirkstoff nach der Anwendung des Arzneimittels tatsächlich im Blut angekommen ist. Wenn wir von der systemischen Zirkulation sprechen, klammern wir den Teil der Dosis aus, der auf dem Weg verloren gegangen oder nicht resorbiert worden ist. Um diesen Wert für Tabletten oder Kapseln zum Einnehmen zu ermitteln, ist ein direkter Vergleich mit der Situation erforderlich, in der das Medikament direkt in die Vene verabreicht wird.
Methodik der experimentellen Bestimmung
Die Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung (Einnahme durch den Mund bzw. per os) wird stets experimentell ermittelt. Die Grundlage dafür bildet der Vergleich zweier Applikationswege des Wirkstoffs im Organismus desselben Probanden.
Das klinische Experiment umfasst die folgenden strengen Schritte:
- Referenzgabe. Zunächst wird dem ausgewählten Patienten das Prüfpräparat intravenös (i. v.) verabreicht. Dieser Applikationsweg gilt als ideal.
- Primäre Messungen. In streng festgelegten Zeitabständen werden dem Patienten Blutproben entnommen und die Konzentration des Arzneimittels gemessen. Anhand dieser Messpunkte wird die erste Konzentrations-Zeit-Kurve für die intravenöse Gabe erstellt.
- Testgabe. Nach Ablauf einer notwendigen Auswaschphase erhält derselbe Patient exakt dieselbe Dosis desselben Arzneimittels, jedoch nun peroral.
- Sekundäre Messungen. Erneut werden, analog zum ersten Schritt, die Konzentrationsänderungen über die Zeit gemessen und eine zweite Kurve — für die orale Verabreichung — erstellt.
Schlüsselparameter der Auswertung (AUC)
Nach Erhalt der Messdaten analysieren die Pharmakologen die Diagramme, in denen die Abhängigkeit der Konzentration von der Zeit dargestellt ist. Die wichtigste Kennzahl, die aus diesen Grafiken gewonnen werden muss, ist die Fläche unter der Kurve.
In der internationalen Praxis wird dieser Parameter mit der Abkürzung AUC (vom englischen Begriff Area Under the Curve) bezeichnet. Genau diese Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erlaubt eine objektive Beurteilung der Gesamtemenge des Wirkstoffs, die im Beobachtungszeitraum in den Blutkreislauf gelangt ist.
Berechnung des Wertes der Bioverfügbarkeit
Um die grafischen Daten in konkrete Zahlen zu überführen, wird eine einfache mathematische Formel verwendet. Das Prinzip der Auswertung besteht darin, dass die Fläche unter der Kurve bei intravenöser Verabreichung bedingt als absolutes Maximum (100 %) angesehen wird, da auf dem Weg in den Blutkreislauf keine Verluste auftreten.
Berechnungsformel: $$F = \frac{AUC_{oral}}{AUC_{i.v.}} \times 100\%$$
Somit ist die Bioverfügbarkeit das Verhältnis der Fläche unter der Kurve bei oraler Verabreichung des Arzneimittels zur Fläche unter der Kurve bei seiner intravenösen Gabe.
Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema
Welche Faktoren verringern die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels bei oraler Einnahme?
Die Bioverfügbarkeit eines Medikaments bei oraler Einnahme sinkt aufgrund von Barrieren im Magen-Darm-Trakt und in der Leber. Zu den Hauptfaktoren gehören:
- Physikochemische und enzymatische Faktoren des Magen-Darm-Trakts — Zersetzung des Wirkstoffs durch die Salzsäure des Magens, Inaktivierung durch Verdauungsenzyme und unvollständige Resorption.
- Metabolismus in der Darmwand — Umwandlung des Wirkstoffs innerhalb der Enterozyten (z. B. von Levodopa (Levodopa)).
- Aktiver Transport — Efflux von Substraten aus den Enterozyten zurück in das Darmlumen mithilfe von P-Glykoprotein.
- Präsystemische Elimination — intensiver Stoffwechsel beim „First-Pass-Effekt“ in der Leber.
- Verstärkte Magen-Darm-Peristaltik — Verkürzung der Kontaktzeit mit der Schleimhaut.
Zudem kann sich die Bioverfügbarkeit einiger Arzneimittel unter dem Einfluss von Nahrung reduzieren.
Was ist der präsystemische Metabolismus und wie beeinflusst er die Bioverfügbarkeit?
Der präsystemische Metabolismus (präsystemische Elimination oder First-Pass-Effekt) ist der Verlust eines Teils des Arzneistoffs vor dessen Erreichen des systemischen Blutkreislaufs bei oraler Einnahme. Infolgedessen gelangt eine geringere Wirkstoffmenge in den großen Blutkreislauf, als aus dem Darmlumen resorbiert wurde. Die präsystemische Elimination kann erfolgen durch:
- Metabolismus in der Leber bei der Passage des Wirkstoffs durch den Pfortaderkreislauf.
- Metabolismus in der Darmwand unter Beteiligung des Isoenzyms CYP3A4 sowie den Efflux von Substraten zurück in das Darmlumen unter Beteiligung von P-Glykoprotein.
Ein intensiver First-Pass-Effekt verringert die Bioverfügbarkeit; für einige Arzneimittel kann die orale Einnahme unwirksam sein, und in bestimmten Fällen ist eine Dosiserhöhung erforderlich.
Die Formel lässt sich logisch leicht merken: Wir teilen das, was wir untersuchen (AUC oral), durch das absolute Ideal (AUC i.v.) und multiplizieren das Ergebnis mit 100 %.
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Warum wird ausgerechnet die intravenöse Verabreichung als Referenz gewählt?
Bei der intravenösen Applikation gelangt die gesamte verabreichte Dosis des Arzneimittels sofort und verlustfrei in den systemischen Blutkreislauf, weshalb dieser Wert als 100 % angenommen wird.
Was bedeutet die Abkürzung AUC?
AUC steht für Area Under the Curve, was im Deutschen als „Fläche unter der Kurve“ im Diagramm der Wirkstoffkonzentration in Abhängigkeit von der Zeit übersetzt wird.
Warum wird im Experiment derselbe Patient verwendet?
Die Testgabe (oral) und die Referenzgabe (i.v.) werden demselben Patienten verabreicht, um den Einfluss individueller körperlicher Besonderheiten auf die Vergleichsergebnisse auszuschließen.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Gesamtclearance des Arzneistoffs
- Verteilungsvolumen von Arzneimitteln
- Halbwertszeit
- Konzept der Steady-State-Konzentration
- Besonderheiten der Leber- und Pfortaderdurchblutung
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