Arzneimittelweg und First-Pass-Effekt
Wenn ein Patient ein Medikament oral einnimmt (per os), wird es überwiegend im Dünndarm (intestinum tenue) resorbiert. Von dort aus gelangt das venöse Blut jedoch nicht sofort in den allgemeinen Blutkreislauf. Über die Pfortader (vena portae) werden alle gesammelten Substanzen zur Leber (hepar) geleitet. Genau hier entfaltet sich der First-Pass-Effekt durch die Leber.
Beim Gelangen in die Hepatozyten unterliegen die Moleküle einer präsistemischen Elimination. Der Begriff „Elimination“ fasst zwei Prozesse zusammen, die die Konzentration des Wirkstoffs verringern:
- Biotransformation: chemische Umwandlung und Inaktivierung von Molekülen durch mikrosomale Leberenzyme.
- Gallenexkretion: physikalische Entfernung der unveränderten Substanz oder ihrer Metaboliten in die Galle (bilis), von wo aus sie in das Darmlumen zurückkehren (über den Kot ausgeschieden werden oder an der enterohepatischen Zirkulation teilnehmen).
Der systemische Kreislauf wird nur von jenen Molekülen erreicht, die diese Barriere erfolgreich überwunden haben. Nur ein kleiner Teil der Arzneimittel kann die Pfortader umgehen, indem er auf einem alternativen Weg — in das Lymphgefäßsystem — resorbiert wird.
Faktoren für den Arzneimittelverlust vor der Leber
Das Medikament beginnt seine aktive Fraktion bereits vor dem Zusammentreffen mit den Leberenzymen zu verlieren. Die Menge der Substanz, die letztendlich in das Venensystem resorbiert wird, wird durch aggressive Faktoren des Magen-Darm-Trakts beeinflusst:
- Zerstörung im Magen (gaster). Ein saures Milieu (Einwirkung von Salzsäure) und proteolytische Enzyme (z. B. Pepsin) sind in der Lage, die Arzneiform und den Wirkstoff selbst vor Beginn der Resorption zu spalten.
- Unvollständige Resorption. Typisch für hydrophile polare Verbindungen, die nur schwer durch Zellmembranen dringen.
- Metabolismus in der Darmwand. Enterozyten können die Struktur des Arzneimittels verändern. Ein klassisches Beispiel ist Levodopa, das unter der Einwirkung des Enzyms Dopa-Decarboxylase bereits innerhalb der Darmwand teilweise in Dopamin umgewandelt wird.
- Aktiver Transport (Efflux). Das Transportprotein P-Glykoprotein „schleudert“ eingefangene Arzneimittelmoleküle buchstäblich aus den Enterozyten zurück in das Darmlumen und verhindert so deren Übertritt ins Blut.
Bioverfügbarkeit und Dosisauswahl
Bioverfügbarkeit wird in Prozent ausgedrückt und gibt an, welcher Anteil der Ausgangsdosis unverändert den systemischen Kreislauf erreicht hat. In der Pharmakokinetik wird davon ausgegangen, dass eine direkte Korrelation zwischen der Konzentration der Substanz im systemischen Kreislauf und ihrer Menge in den Zielgeweben besteht.
Bei intravenöser Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit definitionsgemäß 100 %, da alle Gewebebarrieren umgangen werden. Bei oraler Verabreichung ist dieser Wert aufgrund der präsistemischen Elimination fast immer niedriger, weshalb in Nachschlagewerken in der Regel die Daten speziell für den Weg per os angegeben werden.
Die klinische Bedeutung des First-Pass-Effekts ist enorm: Medikamente mit einem hohen Grad an hepatischer Elimination weisen eine geringe Bioverfügbarkeit auf. Dies erfordert eine erhebliche Dosisanpassung. Ein klassisches Beispiel ist Nitroglycerin. Bei der Leberpassage werden über 90 % dieser Substanz abgebaut. Um dieselbe therapeutische Wirkung zu erzielen, beträgt die sublinguale Dosis (unter die Zunge — unter Umgehung der Leber, sublinguim) nur 0,5 mg, während die orale Dosis 6,4 mg beträgt.
Pharmazeutische Aspekte: Von der Freisetzung bis zu Generika
Die Bioverfügbarkeit hängt nicht nur von der Physiologie ab, sondern auch von der Vollständigkeit der Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tablette oder Kapsel. Selbst wenn zwei Präparate exakt denselben Wirkstoff, dieselbe Dosierung, dieselbe Arzneiform und denselben Verabreichungsweg aufweisen (also pharmazeutisch äquivalent sind), können sie sich im Organismus aufgrund von Unterschieden in der Herstellungstechnologie und der Zusammensetzung der Hilfsstoffe unterschiedlich verhalten.
Damit eine Kopie des Originalarzneimittels (ein Generikum) als therapeutisch gleichwertig anerkannt wird, muss sie ihre Bioäquivalenz (bioaequivalentia) nachweisen. Dies bedeutet, dass Generikum und Original Folgendes gewährleisten:
- Die gleiche Bioverfügbarkeit (es gelangt eine gleiche Substanzmenge in den Blutkreislauf);
- Die gleiche Geschwindigkeit des Erreichens der maximalen Konzentration ($C_{max}$) im Blutplasma.
Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema
Über welche Mechanismen werden hydrophile polare Verbindungen durch die Zellmembranen des Magen-Darm-Trakts resorbiert?
Hydrophile polare Verbindungen werden aufgrund von Tight Junctions und kleinen interzellulären Zwischenräumen nur erschwert aus dem Darm resorbiert. Folgende Wege sind möglich:
- Filtration — Passage durch Wasserporen oder interzelluläre Zwischenräume unter der Einwirkung eines Druckunterschieds; für die Filtration darf die Molekülgröße den Porendurchmesser nicht überschreiten.
- Spezifischer Transport — Transfer mithilfe von Transportproteinen bei chemischer Ähnlichkeit mit endogenen Substraten.
Nach welcher Formel wird die absolute Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels berechnet?
Die absolute Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels wird als Verhältnis der Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve bei oraler Verabreichung zur Fläche unter der Kurve bei intravenöser Verabreichung berechnet.
Berechnungsformel: $F = \frac{AUC_{oral}}{AUC_{iv}} \times 100\%$
wobei:
- $F$ — Bioverfügbarkeit (ausgedrückt in Prozent);
- $AUC_{oral}$ — Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei Verabreichung des Arzneimittels peroral (per os);
- $AUC_{iv}$ — Fläche unter der Kurve bei intravenöser Verabreichung (iniectio intravenosa), bei der die Bioverfügbarkeit mit 100 % angenommen wird.
Welche Verabreichungswege von Arzneimitteln ermöglichen es, den First-Pass-Effekt der Leber zu umgehen?
Den First-Pass-Effekt der Leber ermöglichen es zu umgehen:
- Sublinguale Verabreichung — dieser Weg umgeht die Leber.
- Parenterale Verabreichungswege — intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektion; parenterale Methoden schließen den Magen-Darm-Trakt aus.
- Lymphweg — ein Teil der Substanzen kann in die Lymphe resorbiert werden unter Umgehung der Pfortader.
Welche konkreten Enzyme führen die Biotransformation von Arzneistoffen in den Hepatozyten durch?
Die Biotransformation von Arzneistoffen in den Hepatozyten wird von zwei Gruppen von Enzymen durchgeführt:
- Mikrosomale Enzyme — befinden sich in den Membranen des glatten endoplasmatischen Retikulums. Dazu gehört das Cytochrom-P450-System, das Cytochrom P450 und Flavoprotein-Reduktase [korrigiert: Flavin-Cytochrom-P450-Reduktase] umfasst; der Komplex enthält häufig Cytochrom $b_5$ und/oder ein Eisen-Schwefel-Protein.
- Nicht-mikrosomale Enzyme — befinden sich im Cytosol oder in den Mitochondrien.
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Was ist der First-Pass-Effekt?
Dies ist ein Prozess der präsistemischen Elimination, bei dem ein erheblicher Teil des im Darm resorbierten Arzneimittels vor dem Erreichen des systemischen Kreislaufs durch Leberenzyme abgebaut wird.
Warum sind orale Dosen oft höher als Injektionsdosen?
Bei oraler Einnahme wird ein Teil des Arzneimittels durch Magensäure zerstört, in der Darmwand metabolisiert und in der Leber inaktiviert. Um diese Verluste auszugleichen, muss die Dosierung erhöht werden.
Was bedeutet es, wenn zwei Präparate bioäquivalent sind?
Dies bedeutet, dass sie dieselbe Bioverfügbarkeit aufweisen und die maximale Plasmakonzentration mit derselben Geschwindigkeit erreichen, was einen vergleichbaren therapeutischen Effekt gewährleistet.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Enterohepatische Zirkulation von Arzneistoffen
- Die Rolle von P-Glykoprotein in der Pharmakokinetik
- Mikrosomale Leberenzyme und Biotransformation
- Besonderheiten der Resorption hydrophiler Verbindungen
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