Pathophysiologische Begründung: Warum das Immunsystem unterdrücken?
Das Immunsystem hat eine duale Natur. Einerseits ist es ein zuverlässiger Schutzmechanismus, andererseits können dieselben Kräfte eine schwere Pathologie verursachen, die eine medikamentöse Unterdrückung erfordert.
- Autoimmunerkrankungen: Bei einer Störung der inneren Regulation kommt es zur Autoaggression, bei der das Immunsystem beginnt, körpereigenes gesundes Gewebe zu zerstören.
- Transplantationsmedizin: Organtransplantationen sind ohne Immunsuppression unmöglich. Trotz aller Fortschritte der modernen chirurgischen Technik bleibt die Transplantatabstoßungsreaktion der wichtigste limitierende Faktor. Die pharmakologische Prophylaxe der Abstoßung ist hier von entscheidender Bedeutung.
- Allergien: Inadäquate, überschießende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern ebenfalls den Einsatz von Immunsuppressiva.
Molekularer Mechanismus der T-Lymphozyten-Aktivierung
Um zu verstehen, wie die Medikamente wirken, muss die intrazelluläre Kaskade analysiert werden, die zur Auslösung der Immunantwort führt. Eine Schlüsselrolle in diesem Prozess spielt der nukleäre Faktor aktivierter T-Zellen (NFAT — Nuclear Factor of Activated T-Cells).
- In der Zelle bindet das Enzym Calcineurin an den Faktor NFAT und dephosphoryliert ihn.
- Der dephosphorylierte NFAT führt eine Translokation durch — er wandert in den Zellkern des T-Lymphozyten, wo er an die DNA bindet.
- Dies löst die Transkription des Interleukin-2-Gens (IL-2) aus.
Das synthetisierte IL-2 wirkt auf seine eigenen Rezeptoren ein. Es überführt die T-Lymphozyten von der Ruhephase ($G_1$) in die DNA-Synthesephase ($S$-Phase) und bewirkt deren rasche Proliferation (Vermehrung) und Differenzierung.
Im weiteren Verlauf verläuft die Entwicklung der Immunantwort über zwei Wege:
- Weg der zellulären Immunität: T-Helferzellen vom Typ 1 produzieren Interferon-gamma (IFN$\gamma$), welches Makrophagen und zytotoxische T-Zellen aktiviert.
- Weg der humoralen Immunität: T-Helferzellen vom Typ 2 produzieren Interleukin-4 (IL-4) und induzieren so die Proliferation von B-Lymphozyten.
Klassifikation der Immunsuppressiva
Die Wirkstoffe werden nach ihrem Wirkungsmechanismus und ihrer chemischen Struktur in mehrere große Gruppen unterteilt:
1. Zytostatika
- Antimetaboliten: Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil.
- Alkylierende Agentien: Cyclophosphamid.
2. Glucocorticoide
- Prednisolon, Dexamethason.
3. Selektive Inhibitoren der Zytokinsynthese und -wirkung
- Calcineurin-Inhibitoren: Ciclosporin, Tacrolimus.
- mTOR-Inhibitoren: Sirolimus.
4. Monoklonale Antikörper (mAb) und polyklonale Seren
- Gegen den Tumornekrosefaktor (TNF-$\alpha$): Etanercept, Infliximab.
- Gegen den IL-2-Rezeptor: Daclizumab, Basiliximab.
- Verschiedene: Antithymozytenglobulin, Muromonab-CD3, Alemtuzumab.
Besonderheiten bei der Anwendung von Zytostatika
Zytostatika sind Substanzen, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen hemmen. Ihr Hauptanwendungsgebiet ist die Onkologie, wo sie als Antineoplastika eingesetzt werden. In der Immunologie sind sie jedoch äußerst gefragt, da sie die Zellteilung von Lymphozyten unterdrücken und so eine starke Immunsuppression bewirken.
Das Hauptproblem von Zytostatika ist ihr Sicherheitsprofil. Die Wirkung dieser Medikamente ist nicht streng selektiv. Sie unterdrücken die Teilung aller sich schnell proliferierenden Zellen im Körper. In erster Linie ist das hämatopoetische Gewebe betroffen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führt: Unterdrückung der Hämatopoese mit der Entwicklung von Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.
Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema
Wie lautet der Wirkungsmechanismus von Glukokortikoiden als Immunsuppressiva?
Der Wirkungsmechanismus von Glukokortikoiden besteht in der Interaktion mit spezifischen intrazellulären Rezeptoren und der anschließenden Regulation der DNA-Transkription. Nach dem Durchqueren der Zellmembran bindet das Medikament an einen zytosolischen Rezeptor, wonach der Komplex in den Zellkern transloziert wird und mit Genpromotoren interagiert.
Die Entfaltung der immunsuppressiven Wirkung umfasst:
- Inhibition der Gentranskription — Unterdrückung der Synthese von Proteinen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC).
- Unterdrückung der Synthese — Hemmung der Produktion proinflammatorischer Zytokine.
- Verlangsamung der Proliferation — Stopp der Vermehrung von T-Lymphozyten.
Worin besteht der Wirkungsmechanismus von mTOR-Inhibitoren (Sirolimus)?
Der Wirkungsmechanismus von mTOR-Inhibitoren besteht in der Blockade des intrazellulären Kinasewegs, der den Zellzyklus reguliert. Sirolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12, und der gebildete Komplex inhibiert das Protein mTOR (mammalian target of rapamycin).
Dies führt zu Folgendem:
- Stopp der Proliferation — Der Übergang des T-Lymphozyten aus der Ruhephase ($G_1$) in die DNA-Synthesephase ($S$) wird blockiert.
- Verminderte Empfindlichkeit gegenüber IL-2 — Das Medikament verringert nicht die Produktion von Interleukin-2, blockiert jedoch die Signalwahrnehmung davon.
- Inaktivierung von Proteinkinasen — Die Aktivierung des Gens der $\alpha$-Kette des IL-2-Rezeptors (CD25) wird gestört.
Welche Kontraindikationen gibt es für die Anwendung von Zytostatika als Immunsuppressiva?
Kontraindikationen für die Anwendung von Zytostatika hängen von dem jeweiligen Medikament ab und umfassen Zustände im Zusammenhang mit Knochenmarkdepression und Organversagen.
Wichtige Kontraindikationen:
- Azathioprin — Kontraindiziert während der Schwangerschaft und Stillzeit.
- Cyclophosphamid — Kontraindiziert bei ausgeprägter Leukopenie und Thrombozytopenie, schwerer Leber- und Niereninsuffizienz sowie während der Schwangerschaft.
Darüber hinaus muss eine geplante immunsuppressive Therapie mit Cyclophosphamid bei einer COVID-19-Infektion unterbrochen werden.
Worin unterscheidet sich der Wirkungsmechanismus von Ciclosporin von dem von Sirolimus?
Der Hauptunterschied liegt in den intrazellulären Zielstrukturen und dem Einfluss auf Interleukin-2 (IL-2). Ciclosporin unterdrückt die IL-2-Synthese, während Sirolimus die zelluläre Antwort darauf blockiert.
| Merkmal | Ciclosporin | Sirolimus |
|---|---|---|
| Bindung | An Cyclophilin | An das Protein FKBP-12 |
| Zielstruktur | Calcineurin | mTOR-Protein |
| Einfluss auf IL-2 | Unterdrückt die IL-2-Synthese | Reduziert nicht die IL-2-Produktion, verringert die Empfindlichkeit dafür |
| Wirkung auf die Zelle | Stört die Dephosphorylierung des NF-AT-Faktors | Blockiert den Übergang des T-Lymphozyten von der $G_1$- in die $S$-Phase |
Um die Signalwege der Immunantwort nicht zu verwechseln, merken Sie sich: T-Helferzellen Typ 1 sind für die zelluläre Immunität verantwortlich (Aktivierung von Makrophagen und T-Killern via IFN$\gamma$), während T-Helferzellen Typ 2 für die humorale Immunität zuständig sind (Proliferation von B-Lymphozyten unter dem Einfluss von IL-4).
Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen
Welche Rolle spielt Calcineurin in der Immunantwort?
Dieses Enzym bindet an den Nuklearfaktor NFAT und dephosphoryliert ihn. Dadurch kann der Faktor in den Zellkern des T-Lymphozyten eindringen und die Interleukin-2-Synthese starten.
Warum verursachen Zytostatika Leukopenie und Anämie?
Ihre Wirkung ist nicht streng selektiv. Sie unterdrücken die Teilung aller sich schnell proliferierenden Zellen, weshalb in erster Linie das hämatopoetische Gewebe leidet (die Hämatopoese wird unterdrückt).
Wozu werden Immunsuppressiva bei Organtransplantationen benötigt?
Die Transplantatabstoßungsreaktion ist das Hauptbarriere in der Chirurgie. Ohne pharmakologische Prophylaxe der Abstoßung wird das Immunsystem des Patienten das transplantierte Spenderorgan zerstören.
Wie beeinflusst Interleukin-2 T-Lymphozyten?
Es wirkt auf zelleigene Rezeptoren und versetzt T-Lymphozyten aus der Ruhephase in die DNA-Synthesephase. Dies führt zu ihrer aktiven Vermehrung und Differenzierung.
Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt
- Wirkungsmechanismus von Calcineurininhibitoren (Ciclosporin und Tacrolimus).
- Unterschiede von mTOR-Inhibitoren (Sirolimus) zu anderen Immunsuppressiva-Gruppen.
- Pharmakodynamik monoklonaler Antikörper gegen TNF-$\alpha$ und IL-2-Rezeptoren.
- Besonderheiten bei der Anwendung von Antimetaboliten und Alkylantien in der Immunologie.
- Rolle von Glukokortikoiden in der kombinierten immunsuppressiven Therapie.
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