Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten

Pathophysiologische Rolle der Leukotriene

Leukotriene sind potent proasthmatische Entzündungsmediatoren. Historisch wurden cysteinylhaltige Leukotriene (bezeichnet als LTC₄, LTD₄, LTE₄) als „langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie“ (SRS-A) bezeichnet. Im Organismus werden sie von Mastzellen und Eosinophilen freigesetzt.

Der Hauptort ihrer pathologischen Wirkung sind die Atemwege. Durch die Bindung an spezifische Rezeptoren rufen diese Substanzen eine Reihe negativer Effekte hervor:

• Bronchokonstriktion (Verengung des Bronchial lumens).
• Schleimhypersekretion infolge erhöhter Aktivität der Bronchialdrüsen.
• Schleimhautödem, das durch erhöhte Permeabilität der Gefässwand entsteht.
• Entzündliche Infiltration des Gewebes durch Ansammlung von Eosinophilen.

Leukotrien-Rezeptorantagonisten

Zu dieser Gruppe gehören Montelukast und Zafirlukast. Ihr Ziel sind CysLT₁-Rezeptoren (Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren Typ 1).

Der Wirkungsmechanismus besteht in einer selektiven und reversiblen Inhibition dieser Rezeptoren. Die Medikamente verhindern, dass endogene Leukotriene an die Zellen der Atemwege binden. Infolgedessen werden folgende pharmakologische Effekte erzielt:

• Bronchospasmen werden unterdrückt.
• Das Schleimhautödem wird reduziert.
• Die Sekretproduktion der Bronchialdrüsen nimmt ab.

Diese Medikamente werden zur Vorbeugung von Asthmaanfällen (sie zeigen eine besondere Wirksamkeit bei der „Aspirin-induzierten“ Form der Erkrankung) und zur Behandlung der allergischen Rhinitis eingesetzt.

Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen und dyspeptische Beschwerden. In seltenen Fällen ist die Entwicklung einer allergischen granulomatösen Angiitis (Churg-Strauss-Syndrom) möglich. Es ist zudem wichtig zu berücksichtigen, dass Zafirlukast mikrosomale Leberenzyme (Cytochrom-P450-Familie) hemmt, weshalb es mit Vorsicht mit anderen Medikamenten kombiniert werden muss.

Synthesehemmer der Leukotriene

Einziger Vertreter dieser Gruppe ist Zileuton. Im Gegensatz zu Rezeptorantagonisten greift er zu einem früheren Zeitpunkt in die biochemische Kaskade ein.

Der Angriffspunkt des Medikaments ist das Enzym 5-Lipoxygenase. Zileuton blockiert die Funktion dieses Enzyms und unterbricht die Umwandlung von Arachidonsäure. Dies führt zur Hemmung der Synthese absolut aller Leukotriengruppen:

• Cysteinyl-Leukotriene (LTC₄, LTD₄, LTE₄), die für Bronchospasmus und Ödeme verantwortlich sind.
• Leukotrien LTB₄, das physiologischerweise eine Chemotaxis auslöst (Anlockung von Neutrophilen und Eosinophilen in den Entzündungsherd).

Somit verhindert Zileuton die Wirkungen aller Leukotriene, einschliesslich derjenigen, die über CysLT₁-Rezeptoren vermittelt werden. Das Medikament wird oral eingenommen, bindet stark an Blutproteine und wird in der Leber metabolisiert. Die Wirkdauer beträgt etwa 5 Stunden. Die klinische Anwendung von Zileuton ist jedoch aufgrund seiner ausgeprägten Hepatotoxizität streng limitiert.

Biochemische Kaskade der Arachidonsäure

Um die Angriffspunkte der Medikamente besser zu verstehen, muss die Logik des Arachidonsäurestoffwechsels im Zellosol analysiert werden:

1. Initialphase: Substrat ist die Arachidonsäure. Unter Einwirkung des Enzyms 5-Lipoxygenase entsteht daraus das Leukotrien LTA₄. Genau diesen Schritt blockiert Zileuton.
2. Chemotaxis-Zweig: Aus LTA₄ wird das Leukotrien LTB₄ synthetisiert. Es wirkt auf Eosinophile und Neutrophile und zieht diese in die Entzündungszone.
3. Bronchospasmus-Zweig: LTA₄ wird nacheinander in Cysteinyl-Leukotriene umgewandelt: LTC₄ → LTD₄ → LTE₄.
4. Rezeptorebene: Cysteinyl-Leukotriene verlassen die Zelle und aktivieren CysLT₁-Rezeptoren, wodurch Eosinophilenmigration, Ödem, Schleimsekretion und Bronchospasmus ausgelöst werden. Diese Endstufe wird von Montelukast und Zafirlukast blockiert.

Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema

Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen

Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt

• Die Rolle der 5-Lipoxygenase in der Arachidonsäurekaskade.
• Pathogenese der Entstehung von „Aspirin-Asthma“.
• Churg-Strauss-Syndrom: Ätiologie und Zusammenhang mit der Pharmakotherapie.
• Einfluss von Zafirlukast auf mikrosomale Leberenzyme (Cytochrom P450).
• Mechanismen der Leukozyten-Chemotaxis unter dem Einfluss von Leukotrien B₄.

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Das Material wurde von Dozenten von WhiteCoat Pro nach dem Lehrplan medizinischer Hochschulen erstellt. Es hat Bildungscharakter.