Organophosphorverbindungen

Wirkungsmechanismus und Anwendung

OPV binden an die OH-Gruppe des Serins im Esterasezentrum der Acetylcholinesterase. Diese kovalente Bindung ist sehr stabil, und ihre Hydrolyse dauert Hunderte von Stunden. Praktisch kommt es zu einer irreversiblen Hemmung des Enzyms, wodurch sich in den Synapsen ein Überschuss an Acetylcholin anreichert.

In der Medizin werden OPV (z. B. Armin, Echothiopat) nur lokal zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt — sie rufen eine Miosis hervor und senken den Augeninnendruck. Echothiopat zeichnet sich durch Hydrophilie aus: Es penetriert schlecht durch die Bindehaut, weshalb das Risiko systemischer Effekte minimal ist und seine wässrigen Lösungen stabil sind.

OPV werden außerhalb der Medizin breit angewendet:

• Insektizide: Carbofos (Malathion), Thiophos (Parathion). In den Organismen von Insekten und Säugetieren unterliegen sie einer Bioaktivierung (Austausch eines Schwefelatoms gegen Sauerstoff) und werden in hochtoxische Metaboliten (Malaoxon, Paraoxon) umgewandelt.
• Chemische Kampfstoffe: Soman.

Verlauf im Organismus und Vergiftungsklinik

Aufgrund ihrer hohen Lipophilie werden OPV selbst durch intakte Haut, Schleimhäute und die Lunge leicht resorbiert. Sie akkumulieren im Fettgewebe, lagern sich in Zellmembranen ein und setzen sich an Gefäßendothel sowie Erythrozyten ab. Das Gift wird mit der Galle ausgeschieden, aber im Darm erneut resorbiert (enterohepatischer Kreislauf), was zu seinem langanhaltenden Verbleib im Organismus und zum Risiko von Re-Intoxikationen führt.

Eine akute Vergiftung geht mit einer totalen Erregung der M- und N-Cholinozeptoren aufgrund eines Acetylcholinüberschusses einher.

M-cholinomimetische Effekte (Erregung des Parasympathikus):

• Augen: ausgeprägte Miosis (stecknadelgroße Pupille), Tränenfluss.
• Sekretion: profuder Schweiß, Speichelfluss, reichlich Schleim in den Bronchien.
• Atmung: Bronchospasmus und Atemnot.
• Magen-Darm-Trakt und Nieren: Erbrechen, Bauchkrämpfe, Diarrhö, unwillkürliches Urinieren.
• Herz: Bradykardie, Blutdruckabfall.

N-cholinomimetische und zentrale Effekte:

• Gefäße und Herz: Stimulation sympathischer Ganglien, der Nebennieren und des vasomotorischen Zentrums kann zu Tachykardie und Blutdruckanstieg führen.
• Muskeln: zuerst Zuckungen (Faszikulationen), danach Lähmung infolge einer anhaltenden Depolarisation der postsynaptischen Membran.
• ZNS: Bewusstseinstrübung, psychomotorische Erregung, Krämpfe, Koma. Der Tod tritt durch eine Lähmung des Atemzentrums ein.

Entgiftung und Antidottherapie

Bei einer Vergiftung ist es wichtig, das Gift schnell zu entfernen: von der Haut — mit einem trockenen Tampon (ohne zu reiben) und Waschen mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung oder Seifenwasser; aus dem Magen-Darm-Trakt — durch Magenspülung, Adsorbenzien und Abführmittel; aus dem Blut — durch erzwungene Diurese, Hämodialyse oder Hämosorption.

Die spezifische Behandlung umfasst zwei Richtungen:

1. Blockade der M-Cholinozeptoren. Das Hauptpräparat ist Atropin. Es wird intravenös in hohen Dosen verabreicht, um periphere parasympathische Effekte zu kupieren.
2. Wiederherstellung des Enzyms. Es werden Cholinesterasereaktivatoren eingesetzt. Sie enthalten eine Oximgruppe, die vom Phosphor des Giftes angezogen wird. Das Oxim spaltet den OPV-Rest vom Enzym ab (Dephosphorylierung) und stellt die Aktivität der Acetylcholinesterase wieder her.

Es besteht das Problem der «Alterung des Komplexes»: Mit der Zeit wird die Bindung des Giftes an das Enzym fester, und die Reaktivatoren werden nutzlos. Daher müssen sie in den ersten Stunden verabreicht werden.

Unter den Reaktivatoren unterscheidet man:

• Vierteilige Ammoniumverbindungen (Quartäre Ammoniumverbindungen) (Dipiroxim, Alloxim). Sie passieren die Blut-Schranke (Blut-Hirn-Schranke) schlecht und wirken hauptsächlich in der Peripherie.
• Tertiäre Amine (Isonitrosin). Sie penetrieren gut in das ZNS und beseitigen sowohl periphere als auch zentrale Symptome.

Diese Präparate werden parenteral im Krankenhaus verabreicht und sind bei Vergiftungen mit reversiblen Hemmstoffen (Carbamaten) strengstens kontraindiziert.

Kurz gefasst: Antworten auf Fragen zum Thema

Fragen aus Vorlesungen und Prüfungen

Was es zum Thema noch zu wiederholen gibt

• Ausführlicher Mechanismus der Wechselwirkung von Reaktivatoren mit dem Phosphorylrest
• Besonderheiten der Bioaktivierung von Malathion und Parathion
• Vergleich der Pharmakokinetik von Dipiroxim und Isonitrosin
• Mechanismus der Entstehung einer anhaltenden Depolarisation der postsynaptischen Membran von Skelettmuskeln

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Das Material wurde von Dozenten von WhiteCoat Pro nach dem Lehrplan medizinischer Hochschulen erstellt. Es hat Bildungscharakter.