محاكيات الإنشكريتين

تصنيف وفزيولوجيا الإنكريتينات

تعمل الإنكريتينات كمحفزات طبيعية لإفراز الإنسولين الداخلي. يتم إفرازها بواسطة خلايا الأمعاء الدقيقة مباشرة بعد تناول الوجبة وتعزز إفراز الإنسولين المحفز بالغلوكوز.

تضم المجموعة الدوائية اتجاهين رئيسيين:

1. ناهضات مستقبلات الببتيد شبيه الجلوكون-1 (GLP-1) — وتشمل أدوية مثل إكسيناتيد.
2. مثبطات ثنائي ببتيديل بيپتيداز-4 (DPP-4) — وتشمل ساكساجليبتين.

تتمثل الإنكريتينات نفسها في GLP-1 (المكون من 30 حمضاً أمينياً) والببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIP). يتم تحللها بسرعة في الجسم بواسطة إنزيم DPP-4، وهو ببتيداز سيريني يقوم بفصل الألانين.

آلية العمل الجزيئية

على المستوى الخلوي في خلايا بيتا ($\beta$) في البنكرياس، تتفعل سلسلة معقدة من الإشارات:

• ترتبط الجزيئات بمستقبلات GLP-1 الموجودة على غشاء الخلية.
• يتم تنشيط أدينيليل سيكلاز، مما يحفز بروتين كيناز أ، بالإضافة إلى فوسفوليبيز سي الذي ينشط بروتين كيناز سي.
• تقوم الإنزيمات الناتجة بإغلاق قنوات البوتاسيوم ($K^+$) المعتمدة على أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP).
• يحدث تأثير كهروفيزيولوجي وهو — إزالة استقطاب (depolarization) غشاء الخلية.
• تفتح قنوات الكالسيوم، وتندفع أيونات الكالسيوم ($Ca^{2+}$) إلى داخل الخلية، مما يحفز تصنيع وإفراز الإنسولين.

إكسيناتيد: خصائص أول ناهض لمستقبلات GLP-1

يُستخلص الدواء من الغدة اللعابية لسحلية غيلا (Gila Monster)، وهو متطابق بنسبة 52% في تركيبته مع GLP-1 البشري.

• الديناميكا الدوائية: ينشط بشكل أساسي مرحلة إفراز الإنسولين المعتمدة على الجلوكوز. ونظراً لأن الإفراز يتباطأ عند انخفاض مستوى الجلوكوز، يظل خطر الإصابة بنقص السكر في الدم منخفضاً.
• الاستخدام: يُحقن تحت الجلد بجرعة 5-10 ميكروغرام مرتين يومياً، وعادة ما يُستعمل مشاركةً مع الميتفورمين أو مشتقات السلفونيل يوريا.
• الحركية الدوائية: يتم الوصول إلى التركيز الأقصى خلال ساعتين، ويبلغ عمر النصف ($T_{1/2}$) نحو 2.4 ساعة، ويتم الإطراح عن طريق الترشيح الكبيبي.

مثبطات DPP-4 والحركية الدوائية لساكساجليبتين

تقوم أدوية هذه الفرعية بتثبيط ببتيداز DPP-4 السيريني، مما يمنع تحلل الإنكريتينات الداخلية (GLP-1 وGIP). وهذا يرفع تركيزها في البلازما بمقدار 2-3 أضعاف ويعزز التأثير خافض السكر.

بالإخذ بساكساجليبتين كمثال، يبدو المظهر الدوائي الحركي على النحو التالي:

• التوافر الحيوي عند الإعطاء الفموي يبلغ 75%.
• يتم الأيض في الكبد بإنتاج مستلَب نشط.
• يتم الإطراح بشكل رئيسي عن طريق الكلى.
• يبلغ عمر النصف للمادة الأصلية 2.5 ساعة، وللمستلَب النشط 3.1 ساعة. يوصى بوصف الدواء مرة واحدة يومياً.

باختصار: إجابات عن أسئلة حول الموضوع

أسئلة من المحاضرات والامتحانات

مواضيع أخرى للمراجعة في نفس السياق

• الفروق الهيكلّية لإكسيناتيد عن GLP-1 البشري وتأثيرها على مقاومة الإنزيمات
• دور منطقة area postrema في نشوء اضطرابات عسر الهضم
• خصائص العلاج المشترك لمحاكيات الإنكريتين مع الميتفورمين
• المسارات الأيضية لساكساجليبتين وتكوين مستلَباته النشطة
• مقارنة طرق إطراح ناهضات GLP-1 ومثبطات DPP-4

مواضيع أخرى من قسم «أدوية الهرمونات ومبدلاتها الاصطناعية ومضاداتها»

تم إعداد المادة بواسطة أعضاء هيئة التدريس في WhiteCoat Pro وفقاً للمنهج الدراسي لكليات الطب. وهي ذات طابع تعليمي.