药物的体内路径与首过效应
当患者口服药物（per os）时，药物主要在小肠（intestinum tenue）吸收。然而，来自小肠的静脉血并不会直接进入总体循环。所有的回收物质经门静脉（vena portae）输送至肝脏（hepar）。肝脏正是肝首过效应发生的地方。
进入肝细胞后，药物分子会经历首过消除。“消除”一词涵盖了两个降低活性物质浓度的过程：
- 生物转化：由肝微粒体酶对分子进行化学修饰和灭活。
- 胆汁排泄：将原形物质或其代谢产物物理排出至胆汁（bilis）中，随后这些物质返回肠腔（随粪便排出或参与肠肝循环）。
只有成功突破这一屏障的药物分子才能进入体循环。仅有一小部分药物可以通过替代途径——淋巴系统吸收，从而绕过门静脉。
肝前药物损耗的因素
药物甚至在接触肝酶之前就开始损失其活性部分。胃肠道的攻击性因素会影响最终吸收入血的药物量：
- 在胃内遭到破坏（gaster）。酸性环境（盐酸的作用）和蛋白水解酶（如胃蛋白酶）能够在吸收开始前分解药物剂型及活性物质本身。
- 吸收不完全。这是亲水性极性化合物的特征，它们很难穿过细胞膜。
- 肠壁代谢。肠上皮细胞可改变药物的结构。一个典型的例子是左旋多巴（Levodopa），它在肠壁内经多巴脱羧酶的作用部分转化为多巴胺。
- 主动转运（外排）。转运蛋白P-糖蛋白将捕获的药物分子从肠上皮细胞中“泵”回肠腔，从而阻止其进入血液。
生物利用度与剂量选择
生物利用度以百分比表示，指原始剂量中无改变地到达体循环的比例。在药代动力学中，通常认为体循环中的物质浓度与靶组织中的含量之间存在直接相关性。
静脉注射的生物利用度通常视为 100%，因为此途径避开了所有组织屏障。口服给药时，由于首过消除，该指标几乎总是较低，因此参考书目中通常给出的是per os途径的数据。
首过效应的临床意义重大：在肝脏中消除率高的药物生物利用度低，这需要大幅调整剂量。硝酸甘油就是一个经典的例子。当通过肝脏时，超过 90% 的该物质被破坏。为了达到相同的治疗效果，舌下含服剂量（避开肝脏，sublinguim）仅为 0.5 mg，而口服剂量则为 6.4 mg。
制药学方面：从释放到仿制药
生物利用度不仅取决于生理学，还取决于活性成分从药片或胶囊中释放的完全程度。即使两种药物具有完全相同的活性成分、剂量、剂型和给药途径（即它们是药物学等效的），由于生产工艺和辅料组成的差异，它们在体内的表现也可能不同。
为了让原研药的复制品（仿制药）被认定为治疗等效，它必须证明其生物等效性（bioaequivalentia）。这意味着仿制药与原研药具有：
- 相同的生物利用度（进入血液循环的药量相同）；
- 在血浆中达到最高浓度（$C_{max}$）的相同速度。
简述：主题相关问答
亲水性极性化合物通过胃肠道细胞膜吸收的机制是什么？
由于紧密连接和细胞间隙较小，亲水性极性化合物从肠道的吸收较为困难。可能存在以下途径：
- 滤过——在压力差作用下通过水通道或细胞间隙；对于滤过而言，分子大小不得超过孔径。
- 特异性转运——当与内源性底物具有化学相似性时，借助转运蛋白进行转运。
计算药物绝对生物利用度的公式是什么？
药物的绝对生物利用度计算为口服给药的药时曲线下面积与静脉注射曲线下面积的比值。
计算公式：$F = \frac{AUC_{口服}}{AUC_{静注}} \times 100\%$
其中：
- $F$——生物利用度（以百分比表示）；
- $AUC_{口服}$——口服给药时的“浓度 - 时间”曲线下面积（per os）；
- $AUC_{静注}$——静脉注射时的曲线下面积（iniectio intravenosa），此时生物利用度定为 100%。
哪些给药途径可以绕过肝首过效应？
可以绕过肝首过效应的途径包括：
- 舌下含服——该途径可绕过肝脏。
- 肠外给药途径——静脉注射、肌肉注射和皮下注射；肠外给药方式排除了胃肠道。
- 淋巴途径——部分物质可吸收入淋巴，从而绕过门静脉。
具体是哪些酶在肝细胞中对药物进行生物转化？
在肝细胞中对药物进行生物转化的是两类酶：
- 微粒体酶——位于滑面内质网膜中。它们包括细胞色素 P450 系统，其中包含细胞色素 P450 和黄素细胞色素 P450 还原酶；该复合体通常还含有细胞色素 $b_5$ 和/或铁硫蛋白。
- 非微粒体酶——位于胞质溶胶或线粒体中。
课堂与考试常见问题
什么是首过效应？
这是一个首过消除过程，在此过程中，肠道吸收的大部分药物在进入体循环之前被肝酶破坏。
为什么口服剂量通常高于注射剂量？
口服给药时，部分药物被胃酸破坏，在肠壁代谢，并在肝脏中失活。为了补偿这些损失，必须增加剂量。
两种药物具有生物等效性意味着什么？
这意味着它们具有相同的生物利用度，且以相同的速度达到血药浓度峰值，从而确保了相当的治疗效果。
该主题的其他拓展内容
- 药物的肠肝循环
- P-糖蛋白在药代动力学中的作用
- 肝微粒体酶与生物转化
- 亲水性化合物的吸收特点
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