Fisiologia e mecanismo de ação
A progesterona natural é sintetizada nos ovários (pelo corpo lúteo na fase lútea), na placenta, nos testículos e, parcialmente, no córtex adrenal. Sua produção é hormônio-estimulada pelo hormônio luteinizante (LH), cuja secreção a própria progesterona inibe por um princípio de feedback negativo.
O hormônio penetra através da membrana plasmática e se liga ao receptor citossólico. Nesse processo, as proteínas chaperonas se desprendem do receptor, ele é fosforilado e forma dímeros. O complexo penetra no núcleo, liga-se ao DNA e desencadeia a transcrição de genes específicos.
Principais efeitos fisiológicos:
- Sistema reprodutivo: causa a transformação secretora do endométrio (preparação para a implantação), espessa o muco cervical (barreira para os espermatozoides), reduz o tônus miometrial (ação tocolítica) e estimula o crescimento do tecido glandular mamário.
- Metabolismo: aumenta os estoques de glicogênio no fígado, estimula a liberação de insulina, aumenta a atividade da lipoproteína lipase (acúmulo de gordura) e diminui a reabsorção de sódio devido à competição com a aldosterona.
Classificação dos gestágenos sintéticos
Os fármacos sintéticos são divididos em três grupos. Sua característica mais importante é a capacidade de se ligar a receptores «não alvo» (androgênicos, estrogênicos, mineralocorticoides), o que determina o perfil individual do fármaco.
- Derivados da progesterona. A introdução de um grupo metila na posição $C_6$ aumenta sua atividade quando administrados por via oral.
- Representantes: medroxiprogesterona, megestrol, didrogesterona, ciproterona.
- Característica: a ciproterona possui uma ação antiandrogênica pronunciada.
- Derivados da 19-nortestosterona. Diferem pela substituição do grupo metila na posição $C_{19}$ por hidrogênio. O grupo é heterogêneo quanto aos efeitos.
- Com radical etinila: derivados do estrano (noretisterona — apresenta efeitos estrogênico e androgênico) e do gonano (levonorgestrel — apresenta atividade androgênica residual).
- Sem radical etinila: dienogeste (difere pela presença de efeito antiandrogênico).
- Derivados da espironolactona.
- Representante: drospirenona.
- Característica: o perfil é o mais próximo possível da progesterona natural. Possui uma potente ação antimineralocorticoide (previne a retenção de sódio e água).
Uso clínico
Os gestágenos são utilizados em monoterapia ou em combinações (frequentemente com etinilestradiol):
- Contracepção: como componente de contraceptivos orais combinados (COCs). Para a contracepção de emergência, utiliza-se o levonorgestrel (fármaco Postinor — 0,75 mg, tomada dupla com intervalo de 12 horas dentro de 48 a 72 horas após o ato).
- Terapia de reposição hormonal (TRH): são adicionados aos estrogênios para proteger o endométrio contra hiperplasia e câncer. Nesse caso, o efeito antiestrogênico pronunciado do gestágeno é indesejável, pois ele anula o benefício dos estrogênios (proteção óssea e melhora do perfil lipídico).
- Tratamento da hiperandrogenemia: para acne, hirsutismo e alopecia, utilizam-se COCs com gestágenos antiandrogênicos (ciproterona, dienogeste, drospirenona).
- Patologia ginecológica: a didrogesterona é utilizada no abortamento habitual de causa endócrina. O sistema intrauterino com levonorgestrel é eficaz na endometriose e nos miomas uterinos.
Fármacos antigestagênicos
É um grupo de substâncias que bloqueiam a ação da progesterona por meio da competição por seus receptores. O principal representante é a mifepristona (derivado da 19-noretisterona).
Indicações de uso (estritamente sob supervisão médica):
- Interrupção medicamentosa da gravidez no 1º trimestre (dose única, seguida após 48 horas pela administração de prostaglandinas para a expulsão do concepto).
- Preparação para o parto (para amadurecimento e dilatação do colo uterino em gestação a termo).
- Contracepção de emergência (por meio da inibição da ovulação).
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são as contraindicações absolutas para a prescrição de gestágenos?
Uma contraindicação absoluta específica para a prescrição de gestágenos são neoplasias dependentes de progestágenos, como o meningioma.
Quais gestágenos são utilizados para o tratamento conservador da endometriose?
Para o tratamento conservador da endometriose, utilizam-se o levonorgestrel e o dienogeste.
- O levonorgestrel é o fármaco de escolha e é utilizado na forma de sistema terapêutico intrauterino («Mirena»).
- O dienogeste é utilizado na composição do fármaco «Qlaira/Jasmim» (nota: no original «Жанин» = Jeanine/Yaz, mantendo o contexto de marca, vamos usar o nome comercial comum ou o genérico, mantendo «Janine/Jeanine» se aplicável, ou traduzindo como o medicamento correspondente), que é eficaz no tratamento desta doença.
Em geral, os gestágenos são prescritos em ciclos de 6 a 15 meses para terapia medicamentosa pós-operatória, sendo também aplicados em regime prolongado (1 ano ou mais) para a terapia conservadora de recidivas de endometriose.
Para lembrar a influência da progesterona no útero, ajuda a «Regra dos três S's» (em russo ССС): Secreção (transformação endometrial), Muco (espessamento no colo do útero), Redução/Queda (da contratilidade miometrial — nota: em português se adapta ao mnemônico se necessário, mas mantemos o sentido clínico).
Questões de aulas e exames
Por que os gestágenos são obrigatoriamente adicionados aos estrogênios na TRH?
Os gestágenos são essenciais para a proteção do endométrio. Eles inibem a ação proliferativa dos estrogênios, prevenindo assim o desenvolvimento de hiperplasia e câncer de endométrio.
Qual é a singularidade da drospirenona?
A drospirenona é o único gestágeno sintético com um efeito antimineralocorticoide pronunciado. Ela bloqueia os receptores de aldosterona nos rins, prevenindo o edema que o componente estrogênico dos contraceptivos geralmente causa.
Quais são os perigos dos gestágenos com atividade androgênica?
Fármacos com atividade androgênica (por exemplo, derivados da 19-nortestosterona) podem causar aumento de peso corporal e piora do perfil lipídico no sangue (aumento de LDL e redução de HDL).
Com que frequência o Postinor pode ser utilizado?
O medicamento destina-se apenas a casos de emergência e não deve ser usado mais de uma vez a cada 6 meses. O uso mais frequente acarreta o risco de distúrbios graves do ciclo e sangramentos abundantes (menorragia).
O que mais estudar sobre o tema
- O papel das proteínas de choque térmico (chaperonas) na ativação dos receptores de progesterona
- Característica comparativa dos derivados do estrano e do gonano
- A influência dos gestágenos no metabolismo de carboidratos e lipídios: mecanismos de desenvolvimento de efeitos colaterais
- Uso de formas transdérmicas de gestágenos em doenças benignas das mamas
- Esquemas de uso da mifepristona e prostaglandinas no aborto farmacológico
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