Zidovudina

Histórico de desenvolvimento e características gerais

O fármaco foi sintetizado em 1964 como um agente antineoplásico, no entanto, não demonstrou eficácia nessa indicação. Anos depois, a situação mudou: em 1987, o medicamento foi aprovado como o primeiro agente específico para o combate à infecção pelo HIV.

Quimicamente, o composto é um análogo sintético do nucleosídeo timidina. Sua principal característica estrutural é a substituição do grupo hidroxila na posição 3' da molécula de desoxirribose por um grupo 3'-azido.

Metabolismo e mecanismo de ação antiviral

Ao entrar no organismo, a zidovudina passa por uma fosforilação em três etapas até se transformar no metabólito ativo — o trifosfato de zidovudina. Como o vírus da imunodeficiência humana não possui suas próprias cinases, esse processo é realizado exclusivamente pelas enzimas celulares do organismo hospedeiro.

Durante o processo de replicação, o metabólito ativo concorre com a desoxitimidina natural para a incorporação na cadeia crescente de DNA viral. Após a incorporação do fármaco na cadeia, a síntese de DNA é interrompida, uma vez que a ausência do grupo hidroxila na posição 3' impede a fixação do nucleotídeo seguinte. O alvo do fármaco é a transcriptase reversa do HIV.

Seletividade e espectro de atividade

O fármaco demonstra seletividade, inibindo a transcriptase reversa do vírus de forma muito mais potente do que as DNA-polimerases humanas. No entanto, a isoforma mitocondrial da enzima no organismo acaba se tornando o alvo para os efeitos adversos.

• Espectro de atividade: infecções causadas por HIV-1 e HIV-2.
• Cenários clínicos: estágios iniciais da doença, bem como profilaxia da transmissão vertical (via transplacentária) da mãe para o concepto.
• Formas farmacêuticas: comprimidos, cápsulas, soluções orais e administração parenteral.

Farmacocinética e eliminação

A zidovudina apresenta boa absorção no trato gastrintestinal, contudo sua biodisponibilidade é de aproximadamente 65% devido ao efeito de primeira passagem hepática.

• Distribuição: o princípio ativo penetra praticamente em todos os tecidos e fluidos biológicos, ultrapassando a barreira placentária e a barreira hematoencefálica (BHE).
• Eliminação: a excreção ocorre por via renal, tanto na forma inalterada quanto na forma de metabólitos glicuronídeos.

Perfil de segurança e toxicidade

Devido às características de sua ativação, a zidovudina acumula-se não apenas nas células infectadas, mas também nas células sadias, o que leva ao desenvolvimento de efeitos adversos:

1. Hematotoxicidade: a supressão da replicação em tecidos de rápida divisão aumenta o risco de desenvolvimento de anemia e neutropenia.
2. Toxicidade mitocondrial: a alteração na síntese de DNA nas mitocôndrias pode causar miopatia.
3. Hepatotoxicidade: é possível o surgimento de esteatose hepática e acidose.
4. Reações neurotóxicas e gerais: cefaleia, insônia, dispepsia, febre e erupção cutânea, que frequentemente apresentam caráter transitório.

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Histórico do desenvolvimento do fármaco como agente antineoplásico
• Comparação entre o mecanismo de ativação da zidovudina e do aciclovir
• Mecanismos moleculares da toxicidade mitocondrial
• O papel da zidovudina na prevenção da transmissão do HIV de mãe para filho
• Fatores que influenciam a biodisponibilidade e o metabolismo pré-sistêmico

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