Efeito nos canais iônicos
O mecanismo mais importante para prevenir convulsões é a estabilização das membranas neuronais por meio do bloqueio de canais iônicos dependentes de voltagem.
Bloqueio dos canais de sódio Os fármacos agem na membrana pré-sináptica, prevenindo a propagação da excitação patológica e suprimindo a geração de descargas de alta frequência. Este grupo inclui fenitoína, carbamazepina, lamotrigina e, parcialmente, o ácido valpróico.
Modulação dos canais de cálcio As substâncias medicamentosas podem agir tanto em nível pré-sináptico quanto pós-sináptico:
- Canais do tipo T localizam-se pós-sinapticamente (especialmente nos neurônios talâmicos, o que é crítico para o desenvolvimento de ausências). São bloqueados especificamente pela etossuximida e pelo ácido valpróico.
- Canais de alta voltagem encontram-se na membrana pré-sináptica. O seu bloqueio diminui a entrada de íons cálcio no interior do terminal e reduz a liberação do mediador excitatório — o glutamato. O fármaco chave com este mecanismo é a gabapentina, que se liga à subunidade $\alpha_2\delta$ específica do canal.
Interferência na transmissão neurotransmissora
A segunda estratégia global é a alteração do equilíbrio entre os sistemas inibitórios e excitatórios do sistema nervoso central.
Aumento da transmissão GABAérgica O GABA (ácido gama-aminobutírico) é o principal mediador inibitório. É possível aumentar farmacologicamente a sua atividade de três maneiras:
- Ação direta nos receptores: a modulação alostérica dos receptores GABA na membrana pós-sináptica aumenta o fluxo de íons cloreto para o interior da célula, causando hiperpolarização. É assim que funcionam os benzodiazepínicos e o fenobarbital.
- Bloqueio da recaptação: a inibição dos transportadores de GABA aumenta a concentração do mediador na fenda sináptica (tiagabina).
- Inibição do metabolismo: o bloqueio irreversível da enzima GABA-transaminase (GABA-T) nas células gliais previne a destruição do mediador inibitório (vigabatrina).
Supressão da transmissão glutamatérgica Os fármacos podem reduzir diretamente a atividade do sistema excitatório. Por exemplo, o felbamatato atua como antagonista dos receptores NMDA pós-sinápticos, bloqueando a ação do glutamato e da glicina.
Escolha do fármaco dependendo do tipo de crise
A aplicação clínica dos antiepilépticos depende estritamente da forma de epilepsia:
- Crises convulsivas maiores (tônico-clônicas generalizadas): utilizam-se os fármacos principais (carbamazepina, ácido valpróico, fenitoína, lamotrigina), barbitúricos (fenobarbital, benzobarbital, primidona), bem como topiramato e vigabatrina.
- Crises menores (ausências): o fármaco de escolha específico é a etossuximida. Também são eficazes os agentes de largo espectro (ácido valpróico, lamotrigina) e o clonazepam.
- Epilepsia mioclônica: ácido valpróico, clonazepam, lamotrigina.
- Convulsões parciais (focais): usam-se agentes de largo espectro, coincidentes com a terapia das crises maiores, além de medicamentos adicionais (gabapentina, topiramato, vigabatrina, clonazepam).
- Estado de mal epilético: requer terapia de urgência. Os fármacos de primeira linha são os benzodiazepínicos intravenosos (diazepam, lorazepam, clonazepam). Como alternativa ou complemento, utilizam-se fenobarbital e fenitoína.
Características da fenitoína
A fenitoína (denominação comum internacional, também conhecida como difenilhidantoína) é um derivado da hidantoína. Historicamente, é o primeiro anticonvulsivante introduzido na prática clínica, ainda em 1938.
Sua característica farmacodinâmica fundamental reside no princípio da dependência da frequência de excitação (use-dependent). O fármaco liga-se aos canais de sódio exclusivamente no seu estado inativado e desacelera a sua reativação. O grau de ligação depende diretamente da frequência de abertura dos canais. Isto significa que quanto mais hiperativo estiver o neurônio (dentro do foco epilético), mais fortemente a fenitoína agirá sobre ele. É justamente essa ação seletiva sobre as descargas patológicas que permite ao fármaco conter as convulsões sem depressão geral do SNC e sem efeito hipnótico.
Além de sua ação antiepiléptica (prevenção de crises parciais e maiores, tratamento do estado de mal), a fenitoína possui propriedades antiarrítmicas, especialmente na intoxicação por glicosídeos cardiotônicos, e efeito analgésico, que encontrou aplicação no tratamento da neuralgia do trigêmeo.
Resumo: perguntas e respostas sobre o tema
Quais são os efeitos colaterais característicos da fenitoína?
A fenitoína caracteriza-se por um amplo espectro de efeitos colaterais que afetam diversos sistemas do organismo.
- Neurotoxicidade — tontura, excitação, tremor, nistagmo, ataxia, diplopia.
- Manifestações cutâneas e do tecido conjuntivo — gengivite hiperplásica (hiperplasia gengival) e hirsutismo.
- Distúrbios metabólicos — deficiência de folatos com o desenvolvimento de anemia megaloblástica e alteração do metabolismo da vitamina D (osteomalacia).
- Trato gastrointestinal — náusea e vômito.
- Outros efeitos — reações alérgicas, reações de hipersensibilidade e ação teratogênica (síndrome hidantóica fetal).
Quais antiepilépticos suprimem a transmissão glutamatérgica?
A transmissão glutamatérgica é suprimida por vários antiepilépticos com diferentes mecanismos de ação.
- O felbamatato — atua como antagonista dos receptores NMDA na membrana pós-sináptica, bloqueando a ação do glutamato e da glicina.
- O topiramato — bloqueia os receptores de aminoácidos excitatórios (receptores de glutamato do subtipo cainato).
- A gabapentina — reduz a entrada de íons cálcio no terminal pré-sináptico, o que diminui a liberação de neurotransmissores excitatórios, em particular o glutamato.
Quais antiepilépticos possuem ação teratogênica?
Possuem ação teratogênica, representando perigo durante a gravidez, os seguintes antiepilépticos:
- A fenitoína (Phenytoinum) — causa a síndrome hidantóica fetal, que representa um risco de desenvolvimento de malformações no feto quando tomada durante a gravidez.
- A carbamazepina — apresenta risco de ação teratogênica, motivo pelo qual é prescrita durante a gravidez apenas por razões vitais.
Quais antiepilépticos são indutores de enzimas microssomais hepáticas?
São indutores de enzimas microssomais hepáticas os seguintes antiepilépticos:
- A fenitoína (Phenytoinum) — um potente indutor que acelera o metabolismo e reduz a concentração de outros medicamentos.
- A carbamazepina — induz as enzimas hepáticas, diminuindo a concentração de outros fármacos, e também causa o fenômeno de auto-indução, acelerando o seu próprio metabolismo.
- Os barbitúricos (por exemplo, o fenobarbital) — causam indução enzimática, o que leva à redução da concentração de outros fármacos no sangue.
Para memorizar o mecanismo único do ácido valpróico: ele possui uma ação "mista" e ataca três alvos de uma só vez — bloqueia os canais de sódio, bloqueia os canais de cálcio do tipo T e aumenta os níveis de GABA.
Questões de aulas e exames
Por que a fenitoína não causa sonolência acentuada durante o tratamento?
A fenitoína possui a propriedade de dependência da frequência de excitação (use-dependent). Ela bloqueia seletivamente apenas aqueles canais de sódio que operam em regime hiperativo (no foco da epilepsia), sem afetar os neurônios em funcionamento normal, e por isso não exerce efeito sedativo.
Qual fármaco é específico para o tratamento de crises de ausência?
O fármaco de escolha para a prevenção de crises menores (ausências) é a etossuximida. Ela atua através do bloqueio dos canais de cálcio pós-sinápticos do tipo T.
Qual é o mecanismo de ação da gabapentina?
A gabapentina bloqueia os canais de cálcio de alta voltagem da membrana pré-sináptica, ligando-se à sua subunidade alfa-2-delta. Isso leva à diminuição da entrada de íons cálcio e à redução da liberação de glutamato na fenda sináptica.
De que maneira a tiagabina e a vigabatrina afetam a transmissão inibitória?
A tiagabina inibe a recaptação de GABA da fenda sináptica, e a vigabatrina bloqueia irreversualmente a enzima GABA-transaminase na glia, impedindo a degradação deste mediador inibitório.
O que mais estudar sobre o tema
- Farmacodinâmica detalhada dos benzodiazepínicos no estado epilético
- Comparação de fármacos bloqueadores dos canais de sódio (fenitoína, carbamazepina, lamotrigina)
- Diferença morfológica entre os canais de cálcio do tipo T e os canais de alto limiar
- Uso da fenitoína na cardiologia (ação antiarrítmica)
- Efeitos farmacológicos do bloqueio dos receptores NMDA pelo felbamato
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