Reparo do DNA

Reparação por luz (fotorreativação)

A reparação por luz representa um mecanismo de restauração da estrutura do DNA danificado pela radiação ultravioleta (UV). Sob a influência da radiação UV, ligações patológicas são formadas no código genético — dímeros de bases pirimidínicas. Estes incluem dímeros de timina, citosina e mistos de timina-citosina.

Para eliminar esses defeitos, a célula utiliza uma enzima especializada — a fotoliase. O processo de restauração é acionado exclusivamente sob a condição de absorção de um quanto de luz visível. O mecanismo consiste nas seguintes etapas:

1. A fotoliase reconhece o dano e se liga à região do dímero formado.
2. Ativada pela luz, a enzima cliva as ligações incorretas entre as bases pirimidínicas adjacentes.
3. A estrutura espacial da molécula de DNA retorna ao normal.

Reparação por excisão

O nome do processo vem da palavra latina excisio, que se traduz como «excisão» ou «remoção». Trata-se de um mecanismo complexo de múltiplas etapas, cuja essência consiste na remoção física da região danificada da cadeia. Existem dois tipos principais com base no momento em que ocorrem: reparação pré-replicativa (ocorre na fase $G_1$ do ciclo celular, antes do início da duplicação do DNA) e replicativa (ocorre diretamente durante a replicação).

O mecanismo de restauração por excisão é estritamente sequencial:

• Reconhecimento e incisão (corte). Enzimas específicas, principalmente a endonuclease, escaneiam o DNA, reconhecem o fragmento danificado e o cortam cuidadosamente.
• Ressíntese. A enzima DNA polimerase entra em ação. Utilizando a fita complementar intacta como molde, ela sintetiza novos nucleotídeos e preenche a lacuna formada.
• Ligação (união). A enzima ligase une as extremidades do fragmento recém-sintetizado com a fita principal da molécula, restaurando completamente sua integridade.

A reparação replicativa é considerada separadamente, corrigindo erros de pareamento de nucleotídeos bem durante a síntese. Se bases não complementares forem inseridas na fita filha (violando a regra de Chargaff: A=T, G=C), pares incorretos são formados. Na biologia, esses pares não complementares são chamados de mismatches (do inglês mismatch — incompatibilidade).

Reparação pós-replicação e SOS

Se os danos não foram eliminados antes ou durante a duplicação do material genético, a célula aciona sistemas de reserva.

A reparação pós-replicação é realizada na fase $G_2$ do ciclo celular (já após a replicação). Seu mecanismo é baseado no processo de recombinação — a troca de fragmentos entre duas novas hélices de DNA. Se um defeito permanecer na fita molde (por exemplo, um dímero de timina), a DNA polimerase não pode passar por ele, e um «espaço vazio» é formado na fita recém-sintetizada. Essa lacuna é preenchida por um trecho da fita correspondente da segunda molécula filha. Em seguida, a integridade da primeira fita filha é restaurada, e o fragmento ausente na segunda molécula é sintetizado com base no molde complementar.

A reparação SOS é um mecanismo de salvamento de emergência, descoberto por Miroslav Radman em 1974. Ele é ativado quando a célula precisa concluir a replicação, mas múltiplos defeitos não reparados estão presentes no DNA. O objetivo principal é modificar a região danificada de modo a remover o bloqueio de replicação. Para isso, a síntese de uma proteína especial é induzida na célula, a qual se liga à DNA polimerase. A enzima modificada adquire a capacidade de estender a fita filha mesmo em frente aos elos defeituosos do molde. Como resultado, o DNA é duplicado com sucesso e a célula continua a se dividir, porém pagando o preço com um enorme número de mutações (erros).

Significado clínico: patologias dos sistemas de reparação

Falhas nos mecanismos de reparação estão diretamente relacionadas ao desenvolvimento de doenças hereditárias e à oncogênese. Estima-se que até 90% de todos os cânceres possam ser causados por distúrbios nos sistemas de reparação do DNA.

Um exemplo marcante de patologia decorrente de um defeito nos sistemas de reparo é a xerodermia pigmentosa (Xeroderma pigmentosum). A natureza etiológica desta doença foi comprovada pelo pesquisador James Cleaver em 1968. A base de uma das formas de xerodermia é uma redução significativa ou perda total da atividade da enzima endonuclease UV.

O quadro clínico começa com o aparecimento de manchas vermelhas características na pele após a exposição à radiação ultravioleta. Com o tempo, essas lesões evoluem para crostas progressivas e,最终, transformam-se em um tumor cancerígeno maligno. Esta doença é incurável, uma vez que a célula perde completamente a capacidade de corrigir danos causados por UV.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Estrutura e funções da enzima fotoliase
• Mecanismo de formação de dímeros de timina sob a ação da radiação UV
• O processo de recombinação genética na reparação pós-replicação
• Bases moleculares da patogênese da xerodermia pigmentosa

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