Sistema do inositol fosfato

Componentes estruturais em repouso

Antes do início da transmissão do sinal, o sistema permanece em espera e consiste em três elementos principais funcionalmente associados à membrana plasmática:

1. Receptor (R). Proteína integral que reconhece especificamente e se liga ao seu mensageiro primário (por exemplo, uma molécula de hormônio).
2. Proteína G ($G_{plc}$). É uma proteína ancorada que se liga a nucleotídeos de guanina. Consiste em três subunidades: $\alpha$, $\beta$ e $\gamma$. No estado inativo, a subunidade $\alpha$ está firmemente ligada a uma molécula de guanosina difosfato (GDP).
3. Fosfolipase C (PLC). Enzima de superfície que atua como o principal efetuador de toda a cascata.

Início da cascata: do receptor à hidrólise lipídica

O processo é ativado quando o mensageiro primário se une ao receptor na superfície externa da membrana. A conformação do receptor muda e sua afinidade pela proteína G aumenta múltiplas vezes. A formação de um complexo unificado leva à troca de nucleotídeos: a subunidade $\alpha$ libera o GDP e captura o GTP.

A substituição pelo GTP altera a estrutura da subunidade $\alpha$. Ela perde a ligação com o dímero $\beta\gamma$, dissocia-se dele e desloca-se por difusão lateral ao longo da membrana em direção à fosfolipase C. A interação com a subunidade $\alpha$ ativa desencadeia a atividade da enzima.

A fosfolipase C ativada cliva seu substrato — o fosfolipídio de membrana fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato ($PIP_2$). Nesse momento, o sinal unificado bifurca-se, gerando dois mensageiros secundários:

• Inositol-1,4,5-trifosfato ($IP_3$) — uma molécula solúvel em água que se difunde para o citosol.
• Diacilglicerol (DAG) — uma molécula hidrofóbica que permanece na membrana.

Mobilização de cálcio e efeitos intracelulares

O $IP_3$ formado difunde-se até o retículo endoplasmático (RE) e liga-se a receptores específicos em seus canais de cálcio. O canal abre-se e os íons $Ca^{2+}$ saem do depósito para o citosol em um fluxo em avalanche a favor do gradiente de concentração.

O aumento do nível de cálcio citosólico desencadeia imediatamente duas vias metabólicas:

1. Via do cálcio-calmodulina. Os íons de cálcio unem-se a uma proteína citosólica especial — a calmodulina, que possui 4 sítios de ligação. O complexo ativo "calmodulina + 4$Ca^{2+}$" localiza as $Ca^{2+}$-calmodulina-dependente proteinoquinases inativas e as converte em estado funcional. Estas, por sua vez, utilizam ATP para fosforilar enzimas intracelulares.
2. Via da Proteinoquinase C (PKC). Para a ativação desta enzima, é necessária a presença simultânea de três fatores: íons $Ca^{2+}$, resíduos de fosfatidilserina (PS) de membrana e moléculas de DAG. O cálcio faz com que a PKC citosólica migre para a membrana, onde se fixa firmemente à PS e ao DAG, formando um complexo quaternário ativo. A PKC fosforila proteínas-alvo intracelulares nos resíduos de aminoácidos serina.

Inativação do sistema do fosfato de inositol

A resposta celular deve ser estrita e de curta duração. Assim que a necessidade do sinal desaparece, os mecanismos inibitórios são acionados:

• Inativação da proteína G. A subunidade $\alpha$ possui atividade GTP-fosfatásica própria. Ela hidrolisa autonomamente o GTP a GDP, perde a afinidade pela fosfolipase C e retorna ao complexo original $\alpha\beta\gamma$-GDP. A hidrólise de lipídios de membrana cessa.
• Remoção de cálcio. $Ca^{2+}$-ATPases especiais na membrana celular e no retículo, bem como sistemas de antiporte ativo ($Na^+/Ca^{2+}$ e $H^+/Ca^{2+}$), "bombeiam" ativamente o cálcio para fora do citosol.
• Reversão da fosforilação. Enzimas fosfoproteína fosfatases clivam os grupos fosfato das proteínas previamente modificadas, retornando-as à sua conformação original.
• Ressíntese. $IP_3$ e DAG podem recombinar-se, restaurando os estoques de $PIP_2$ para a transmissão de futuros sinais.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Características das proteínas G: semelhanças e diferenças das subunidades Gs, Gi e Gq
• Especificidade da transmissão de sinal nas glândulas salivares através de receptores muscarínicos $M_3$
• O sistema da adenilato ciclase como outro mecanismo de transmissão de sinal
• Mecanismos de transporte ativo de íons: funcionamento de Ca-ATPases e antiportadores
• O processo de desfosforilação de proteínas e o papel das fosfoproteína fosfatases

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Material preparado por professores da WhiteCoat Pro de acordo com o currículo de medicina. Possui caráter educacional.