Sistema da adenilato ciclase

Componentes do sistema da adenilato ciclase

O sistema é composto por proteínas de membrana integrais e ancoradas, bem como por enzimas citosólicas.

• Receptores ($R_s$ e $R_i$) — proteínas transmembranares que atravessam a membrana sete vezes. Na face externa, eles se ligam ao primeiro mensageiro (hormônio) e, na face interna, interagem com as proteínas G. Podem se mover livremente na bicamada lipídica (difusão lateral).
• Proteínas G — heterotrímeros ligadores de GTP. Consistem em três subunidades: $\alpha$, $\beta$ e $\gamma$. No estado inativo, a subunidade $\alpha$ retém uma molécula de GDP. Distinguem-se proteínas estimulatórias ($G_s$) e inibitórias ($G_i$).
• Adenilato ciclase (AC) — enzima efetuadora de membrana que catalisa a formação do segundo mensageiro.
• Proteína cinase A (PKA) — enzima citosólica que executa diretamente a resposta celular.

Mecanismo de ativação (via via $G_s$)

O processo de transmissão do sinal estimulatório representa uma sequência estrita de alterações conformacionais:

1. O hormônio se liga ao receptor $R_s$, alterando sua estrutura tridimensional.
2. O receptor modificado adquire alta afinidade pela proteína $G_s$ inativa, formando um complexo triplo na membrana (hormônio — receptor — $G_s$-GDP).
3. A interação faz com que a subunidade $\alpha_s$ libere a molécula de GDP e se ligue ao GTP.
4. A ligação do GTP altera a conformação da subunidade $\alpha_s$: ela se separa do dímero $\beta\gamma$ e passa a se mover livremente ao longo da membrana.
5. Ao alcançar a adenilato ciclase, o complexo $\alpha_s$-GTP se liga ao seu centro regulatório e ativa a enzima.
6. A adenilato ciclase começa a converter ATP no segundo mensageiro — AMPc, clivando o fosfato inorgânico. A concentração de AMPc na célula aumenta drasticamente.

Ativação da proteína cinase A e resposta celular

O acúmulo de AMPc no citosol aciona o próximo estágio da cascata. No estado inativo, a proteína cinase A é um tetrâmero $R_2C_2$, onde duas subunidades regulatórias (R) bloqueiam duas catalíticas (C).

As moléculas de AMPc se ligam às subunidades regulatórias. Isso leva à perda de sua afinidade pelas partes catalíticas. O complexo se dissocia e as subunidades C liberadas adquirem atividade enzimática.

A PKA ativa fosforila proteínas-alvo intracelulares nos resíduos de serina e treonina, consumindo ATP. A adição do grupo fosfato atua como um "interruptor" que aumenta ou diminui a atividade de enzimas específicas, alterando assim a velocidade dos processos metabólicos.

Regulação da expressão gênica

Hormônios que utilizam a via da adenilato ciclase (por exemplo, glucagon, paratormônio, vasopressina) são capazes de influenciar não apenas a atividade de enzimas existentes, mas também a síntese de novas.

As subunidades catalíticas livres da PKA penetram no núcleo celular, onde fosforilam um fator de transcrição especial — CREB (cAMP response element-binding protein). O CREB-P ativado adquire alta afinidade pela região regulatória do DNA — o elemento CRE.

A ligação ao DNA estimula a expressão de genes estruturais. Como resultado, forma-se mRNA e a tradução de proteínas específicas começa nos ribossomos. Podem ser novas enzimas para acelerar reações ou transportadores de membrana para transporte de íons e água.

Inativação do sistema

Para que a célula esteja pronta para receber um novo sinal, a cascata deve ser desligada. Isso ocorre em três etapas:

1. Inativação da proteína G. A própria subunidade $\alpha_s$ possui atividade enzimática (GTP-fosfatase). Ela hidrolisa o GTP a GDP, perde a afinidade pela adenilato ciclase, retorna ao dímero $\beta\gamma$ e desliga a síntese de AMPc.
2. Destruição do mensageiro. A enzima de membrana fosfodiesterase degrada o AMPc remanescente em AMP comum. Sem o AMPc, as subunidades regulatórias da PKA se ligam novamente às catalíticas, formando o tetrâmero inativo $R_2C_2$.
3. Desfosforilação de proteínas. A enzima fosfoproteína fosfatase remove os grupos fosfato das proteínas-alvo, restaurando sua estrutura e atividade originais.

Nota: Se o receptor for afetado por um hormônio inibitório, um processo semelhante será iniciado através do receptor $R_i$ e da proteína $G_i$. Sua subunidade $\alpha_i$ se ligará à adenilato ciclase e diminuirá sua atividade, suprimindo a formação de AMPc.

Resumo: perguntas e respostas sobre o tema

Questões de aulas e exames

O que mais estudar sobre o tema

• Estrutura e funções dos receptores acoplados à proteína G (GPCR)
• Atividade GTP-fosfatásica das subunidades alfa
• Especificidade dos alvos proteicos da proteína quinase A
• Mecanismos de interação do fator CREB com o ADN

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