Ação tóxica da amônia
A amônia exerce uma ação tóxica multifacetada, sendo mais significativa no tecido nervoso. O principal mecanismo está relacionado à síntese intensificada de glutamato a partir do α-cetoglutarato e, posteriormente, de glutamina. Superficialmente, isso parece favorável (aumento do glutamato, precursor do GABA), mas as consequências são predominantemente negativas.
- Redução do pool de α-cetoglutarato → inibição do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) e desenvolvimento de um estado hipoenergético no cérebro.
- Diminuição da velocidade das reações de transaminação, uma vez que o α-cetoglutarato é o principal aceptor de grupos amino.
- Desvio do equilíbrio "glutamato → glutamina" em direção à glutamina → deficiência de glutamato → diminuição da síntese de GABA (mediador inibitório) → prontidão convulsiva e alteração dos impulsos inibitórios.
- O acúmulo de glutamina aumenta a pressão osmótica nos neurônios e astrócitos, contribuindo para o edema cerebral.
- A protonação do NH₃ com a formação do íon amônio desloca o pH para o lado alcalino → alcalose.
Vias de utilização dos esqueletos de carbono dos aminoácidos
Quanto ao destino do esqueleto de carbono, os aminoácidos são divididos em três grupos:
- Glicogênicos — fornecem piruvato ou metabólitos do ciclo do TCA e são utilizados para a gliconeogênese: glicina, alanina, serina, cisteína, aspartato, asparagina, glutamato, etc.
- Cetogênicos — são convertidos em acetil-CoA ou acetoacetato: leucina e lisina.
- Mistos — fornecem tanto glicose quanto corpos cetônicos: isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano.
A entrada de aminoácidos no ciclo do TCA através do α-cetoglutarato (a partir do glutamato), succinil-CoA (a partir da valina, metionina), fumarato e oxaloacetato constitui as chamadas reações anapleróticas, que mantêm o pool de intermediários metabólicos do ciclo.
Metabolismo da serina e da glicina. Ácido fólico
A serina é um aminoácido não essencial, sintetizado a partir do 3-fosfoglicerato (intermediário da glicólise) através de desidrogenação, transaminação e hidrólise. É catabolizada a piruvato, e posteriormente a acetil-CoA ou glicose.
A glicina é formada a partir da serina pela ação da serina hidroximetiltransferase; o cofator é o ácido tetrahidrofólico (H₄-folato), que aceita o átomo de carbono beta da serina com a formação de N⁵,N¹⁰-metileno-H₄-folato.
Os derivados do H₄-folato transportam fragmentos de um único carbono:
- metileno-H₄-folato — síntese de dTMP e regeneração da metionina;
- metenil- e formil-H₄-folato — síntese de nucleotídeos de purina.
O catabolismo da glicina (glicina sintase) produz CO₂, NH₃ e metileno-H₄-folato.
Síntese de H₄-folato e sulfonamidas
A partir do ácido fólico no fígado, por duas reduções consecutivas por NADPH, forma-se o H₄-folato: primeiro, a folato redutase produz H₂-folato e, em seguida, a dihidrofolato redutase produz H₄-folato. Esta última enzima é inibida pelo medicamento antineoplásico metotrexato.
A hipovitaminose de ácido fólico ocorre devido à deficiência de vegetais, distúrbios de absorção (ausência do fator intrínseco de Castle, hepatite, cirrose). A deficiência reduz a síntese de nucleotídeos, o que é crítico para células de divisão rápida (eritropoiese) e leva à anemia megaloblástica.
Sulfonamidas são análogos estruturais do ácido para-aminobenzoico (PABA), um precursor do ácido fólico nas bactérias. Elas atuam como inibidores competitivos das enzimas bacterianas de síntese de folato. O ser humano obtém o folato através da dieta, portanto os fármacos possuem uma ação bacteriostática seletiva.
Metabolismo da metionina e da S-adenosilmetionina
A metionina é um aminoácido essencial, inicia a tradução (códons AUG) e serve como o principal doador de grupos metila. A forma ativa é a S-adenosilmetionina (SAM), formada a partir da metionina e ATP pela ação da metionina adenosiltransferase. Após a clivagem do grupo metila, ela se converte em S-adenosilhomocisteína (SAH) e, posteriormente, em homocisteína.
A regeneração da metionina a partir da homocisteína requer metil-H₄-folato e vitamina B₁₂, o que conecta o metabolismo da metionina ao metabolismo da serina, glicina e folato. Uma via alternativa é a conversão da homocisteína em cisteína com a participação do piridoxal fosfato (B₆).
Em defeitos genéticos de enzimas ou hipovitaminoses de folato e B₆, desenvolve-se a homocistinúria: acúmulo de homocistina no sangue e tecidos, ectopia do cristalino, osteoporose, tromboses.
Funções biológicas da SAM
A SAM participa da síntese de inúmeros compostos metilados:
- Fosfatidilcolina — três metilações consecutivas da fosfatidiletanolamina (consumo de três SAM).
- Carnitina — transportadora de grupos acila para as mitocôndrias; é formada a partir da lisina com tripla metilação.
- Creatina — sintetizada a partir de arginina, glicina e metionina; nos músculos é fosforilada a creatina fosfato, que serve como uma reserva rápida para a regeneração de ATP.
- Síntese de adrenalina, metilação de bases de DNA e RNA.
- Inativação de substâncias tóxicas e medicamentosas através de sua metilação.
Pontos-chave
- A toxicidade da amônia é realizada através do esgotamento do α-cetoglutarato, inibição do TCA, deficiência de GABA e edema cerebral osmótico.
- Os aminoácidos são divididos em glicogênicos, cetogênicos (Leu, Lys) e mistos; seus metabólitos reabastecem o ciclo do TCA.
- O H₄-folato é um cofator para o transporte de fragmentos de um único carbono para a síntese de nucleotídeos e regeneração da metionina.
- O metotrexato inibe a dihidrofolato redutase humana; as sulfonamidas inibem a síntese de folato nas bactérias.
- A deficiência de ácido fólico causa anemia megaloblástica devido à alteração na síntese de nucleotídeos.
- A SAM é um doador universal de grupos metila; é convertida em SAH e homocisteína.
- A remetilação da homocisteína requer B₁₂ e metil-H₄-folato; a síntese de cisteína requer B₆.
- A metionina é necessária para a síntese de fosfatidilcolina, carnitina, creatina, adrenalina e reações de desintoxicação.