Gota como um distúrbio do metabolismo de nucleotídeos de purina
Gota é uma doença associada a alterações no catabolismo dos nucleotídeos de purina, levando à produção aumentada de ácido úrico. O ácido úrico é o produto final pouco solúvel do metabolismo das purinas, normalmente excretado do organismo pela urina e pelo trato gastrointestinal.
Em excesso, o ácido úrico forma cristais de urato, que se depositam nas cartilagens articulares, ligamentos e tecidos moles com a formação de nodosidades gotosas (tofos). Isso é acompanhado por inflamação das articulações (artrite gotosa) e pelo desenvolvimento de urolitíase. O estado de aumento do nível de ácido úrico no sangue é denominado hiperuricemia (valor normal: 0,15–0,47 mmol/L).
Catabolismo de nucleotídeos de purina
A degradação dos nucleotídeos de purina AMP e GMP resulta na formação de xantina, que é oxidada a ácido úrico.
Via de degradação do AMP:
- A 5'-nucleotidase remove o grupamento fosfato — formando adenosina;
- A adenosina desaminase desamina a adenosina em inosina;
- A purina nucleosídeo fosforilase remove a ribose-1-fosfato — formando hipoxantina;
- A xantina oxidase oxida a hipoxantina a xantina com a formação de peróxido de hidrogênio;
- A xantina oxidase também converte a xantina em ácido úrico.
Via de degradação do GMP:
- A nucleotidase remove o fosfato — formando guanosina;
- A purina nucleosídeo fosforilase remove a ribose — formando guanina;
- A guanase desamina a guanina a xantina;
- A xantina é oxidada pela xantina oxidase a ácido úrico.
Síntese de nucleotídeos de purina e sua regulação
O nível de ácido úrico aumenta com a síntese acelerada de AMP e GMP. A reação inicial chave é a conversão de ribose-5-fosfato em 5-fosforibosil-1-difosfato (PRPP) pela ação da enzima PRPP sintetase.
Normalmente, a enzima é inibida pelos produtos finais da via — ATP e GTP por feedback negativo. Duas variantes de defeito são possíveis:
- atividade aumentada (constitutivamente alta) da PRPP sintetase;
- perda da sensibilidade da enzima à inibição pelo ATP e GTP.
Em ambos os casos, a síntese de nucleotídeos de purina aumenta e, consequentemente, a concentração de ácido úrico.
Via de reutilização de purinas e síndrome de Lesch-Nyhan
Existe a chamada «via de salvamento» (reutilização) de purinas. A enzima chave é a hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT). Ela converte a hipoxantina em IMP e a guanina em GMP, utilizando o PRPP como doador de fosforibose. Dessa forma, a hipoxantina não segue para a degradação até ácido úrico, mas retorna ao pool de nucleotídeos.
Com a diminuição da atividade da HGPRT, a hipoxantina e a guanina não são reutilizadas, mas oxidadas a ácido úrico, o que leva à hiperuricemia. A perda completa da atividade da HGPRT causa uma forma hereditária grave de hiperuricemia — a síndrome de Lesch-Nyhan. A doença é ligada ao cromossomo X e manifesta-se por hiperuricemia acentuada, comprometimento articular, nefrolitíase, sintomas neurológicos (espasticidade, coreoatetose) e comportamento autoagressivo característico.
Tratamento da gota: alopurinol
O principal alvo farmacológico na gota é a xantina oxidase. O medicamento alopurinol é um análogo estrutural da hipoxantina e atua como inibidor competitivo da xantina oxidase.
Princípios do tratamento:
- o alopurinol bloqueia a conversão de hipoxantina em xantina e de xantina em ácido úrico;
- como resultado, precursores mais solúveis — hipoxantina e xantina — acumulam-se no sangue e são excretados mais facilmente pelos rins;
- o nível de ácido úrico no sangue diminui, cessando a deposição de uratos;
- um componente obrigatório do tratamento é a dieta com restrição de alimentos ricos em purinas (carne, vísceras, leguminosas, álcool).
Pontos-chave
- A gota é causada por hiperuricemia e deposição de uratos nos tecidos com a formação de tofos.
- O produto final do catabolismo das purinas é o ácido úrico, pouco solúvel em água.
- A enzima chave na oxidação da hipoxantina e da xantina é a xantina oxidase.
- A reação inicial da síntese de purinas é catalisada pela PRPP sintetase, que é inibida por ATP e GTP.
- Defeitos na PRPP sintetase (atividade aumentada ou perda de inibição) aumentam a síntese de purinas.
- A enzima HGPRT assegura a via de reutilização de purinas; seu defeito leva à hiperuricemia.
- A perda completa da atividade da HGPRT causa a síndrome de Lesch-Nyhan.
- O alopurinol é um inibidor competitivo da xantina oxidase, sendo a base do tratamento patogenético da gota.