Síntese e oxidação de corpos cetônicos: bioquímica do suprimento energético no jejum

Significado biológico dos corpos cetônicos

Em condições de jejum prolongado, diabetes mellitus e esforço físico intenso prolongado, os ácidos graxos tornam-se o principal substrato energético para a maioria dos tecidos. No entanto, eles são moléculas hidrofóbicas e incapazes de atravessar a barreira hematoencefálica, razão pela qual o tecido nervoso necessita de uma fonte alternativa de energia. Essa função é desempenhada pelos corpos cetônicos — acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona.

Normalmente, a concentração de corpos cetônicos no sangue é extremamente baixa — cerca de 1,3 mg/dL, enquanto o nível de glicose é de 60–100 mg/dL. O aumento da concentração de corpos cetônicos ocorre apenas em caso de deficiência de carboidratos e lipólise ativa.

Condições que desencadeiam a cetogênese

O gatilho hormonal é o glucagon, que ativa a lipólise nos adipócitos através do sistema da adenilato ciclase. Como resultado, uma grande quantidade de ácidos graxos é liberada na corrente sanguínea e direcionada para o fígado. No hepatócito, intensifica-se a β-oxidação, cujos produtos são a acetil-CoA e o NADH.

• O acúmulo de NADH e acetil-CoA inibe as enzimas do ciclo de Krebs.
• O nível elevado de NADH desloca o equilíbrio da reação malato ↔ oxaloacetato em direção ao malato.
• O malato sai da mitocôndria para o citossol e é utilizado na gliconeogênese.
• A concentração de oxaloacetato mitocondrial cai, a acetil-CoA não consegue entrar no ciclo do ácido cítrico e se acumula.

É exatamente o excesso de acetil-CoA nas mitocôndrias do hepatócito que desencadeia a biossíntese de corpos cetônicos.

Reações de síntese de corpos cetônicos

1. Condensação de duas moléculas de acetil-CoA sob a ação da tiolase com a formação de acetoacetil-CoA e a liberação de coenzima A livre.
2. Adição de uma terceira molécula de acetil-CoA com a participação da enzima reguladora HMG-CoA sintase e formação de β-hidróxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
3. Clivagem da HMG-CoA pela HMG-CoA liase com liberação de acetil-CoA e formação de acetoacetato.
4. Redução do acetoacetato a β-hidroxibutirato com a participação da β-hidroxibutirato desidrogenase; a reação é reversível e a direção depende da proporção NADH/NAD⁺.
5. Em altas concentrações, o acetoacetato pode sofrer descarboxilação não enzimática com a formação de acetona, que não é utilizada como fonte de energia e é eliminada pelo ar expirado e pela urina.

A HMG-CoA sintase é inibida pela coenzima A livre. Com o influxo ativo de ácidos graxos para a mitocôndria, a CoA é consumida para a sua ativação, sua concentração diminui e a via da cetogênese é desinibida.

Cetoacidose e suas causas

O acetoacetato e o β-hidroxibutirato são ácidos orgânicos e dissociam-se facilmente com a formação de um ânion e um próton H⁺. Com um aumento significativo de sua concentração, desenvolvem-se cetonemia, cetonúria e cetoacidose metabólica — uma complicação característica do diabetes mellitus descompensado e do jejum prolongado. A acidificação do meio desloca o equilíbrio da dissociação proteica e prejudica o funcionamento dos sistemas enzimáticos.

Oxidação de corpos cetônicos nos tecidos periféricos

Os corpos cetônicos são oxidados em todos os tecidos que possuem mitocôndrias, exceto no próprio fígado e nas hemácias. O fígado não contém a enzima succinil-CoA:acetoacetato-CoA transferase, razão pela quais é incapaz de utilizar seus próprios corpos cetônicos.

1. O β-hidroxibutirato é oxidado pela β-hidroxibutirato desidrogenase a acetoacetato com a formação de NADH.
2. O acetoacetato é ativado pela succinil-CoA:acetoacetato-CoA transferase; o doador de CoA é a succinil-CoA, que se converte em succinato, o qual é incorporado ao ciclo de Krebs.
3. A acetoacetil-CoA resultante é clivada pela tiolase em duas moléculas de acetil-CoA.
4. Cada molécula de acetil-CoA é oxidada no ciclo do ácido cítrico e na cadeia transportadora de elétrons (CTE) acoplada.

Rendimento energético

Cálculo de ATP na oxidação completa de uma molécula:

• β-hidroxibutirato: 3 ATP do NADH (reação da desidrogenase) + 2 × 12 ATP de duas acetil-CoA no ciclo de Krebs − 1 equivalente de ATP (ligação macroérgica da succinil-CoA, gasta na ativação do acetoacetato) = 26 ATP.
• Acetoacetato: 24 ATP de duas acetil-CoA − 1 equivalente de ATP para a ativação = 23 ATP.

A ativação do acetoacetato por meio da succinil-CoA é energeticamente vantajosa para a célula, uma vez que o succinato obtido é imediatamente incorporado ao funcionamento do ciclo de Krebs.

Pontos-chave

• Os corpos cetônicos são uma fonte de energia alternativa para o tecido nervoso em caso de deficiência de glicose.
• A cetogênese ocorre exclusivamente nas mitocôndrias dos hepatócitos durante a ativação da lipólise pelo glucagon.
• A enzima reguladora da síntese é a HMG-CoA sintase, que é inibida pela CoA livre.
• O acúmulo de acetil-CoA está associado à inibição do ciclo de Krebs e ao desvio do oxaloacetato para a gliconeogênese.
• A acetona é formada de maneira não enzimática e não é utilizada como fonte de energia.
• O fígado não oxida corpos cetônicos devido à ausência da succinil-CoA:acetoacetato-CoA transferase.
• A oxidação do β-hidroxibutirato rende 26 ATP, e a do acetoacetato rende 23 ATP.
• O excesso de corpos cetônicos causa cetoacidose, típica do diabetes mellitus descompensado.