Propriétés physico-chimiques des représentants
La substance active de référence du groupe est la théophylline. Son principal inconvénient pharmacologique est sa très faible solubilité dans l'eau, de l'ordre de 1:180.
Pour surmonter cet obstacle et permettre la préparation de formes pharmaceutiques liquides, l'aminophylline (communément appelée éufylline) a été synthétisée. Il s'agit chimiquement d'un mélange composé de 80 % de théophylline et de 20 % d'éthylènediamine. Le rôle de l'éthylènediamine est exclusivement d'assurer une haute solubilité du principe actif en milieu aqueux.
Mécanisme d'action moléculaire
Les effets pharmacologiques des méthylxanthines s'exercent par le biais de deux mécanismes cellulaires parallèles :
- Blocage des récepteurs : les médicaments agissent comme des antagonistes directs des récepteurs adénosinergiques A1 situés sur la membrane des cellules musculaires lisses.
- Inhibition enzymatique : il se produit une inhibition non sélective des phosphodiestérases (PDE), en particulier des types III et IV.
Dans les muscles lisses bronchiques, ce processus déclenche une cascade biochimique précise. L'inhibition de la PDE de type IV entraîne l'accumulation intracellulaire d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L'augmentation de l'AMPc provoque une baisse de la concentration en ions calcium (Ca2+) à l'intérieur de la cellule. La carence en calcium réduit l'activité de la kinase des chaînes légères de la myosine, ce qui perturbe l'interaction normale entre actine et myosine. Il en résulte un relâchagement marqué des muscles lisses et la levée du bronchospasme. Un mécanisme similaire assure la relaxation des muscles lisses vasculaires.
Pharmacodynamie : effets globaux sur l'organisme
Les effets de la théophylline sont multiples et dépendent du type de tissu :
- Appareil respiratoire : en plus de lever le spasme bronchique, le médicament stimule le centre respiratoire, renforce la clairance mucociliaire et améliore nettement la contractilité des muscles respiratoires (muscles intercostaux et diaphragme).
- Système cardiovasculaire : on observe une vasodilatation au niveau des vaisseaux et une baisse des résistances vasculaires pulmonaires. Cependant, dans le myocarde, l'inhibition de la PDE de type III entraîne une accumulation d'AMPc et une augmentation de la concentration en ions calcium, ce qui provoque une tachycardie et une augmentation de la force de contraction myocardique.
- Mastocytes : l'inhibition de la PDE de type IV réduit le calcium intracellulaire, ce qui inhibe le processus de dégranulation. Cela prévient la libération de médiateurs de l'allergie et de l'inflammation (effet antiallergique).
- Effets additionnels : les médicaments possèdent une faible action diurétique et anti-agrégante.
Pharmacocinétique et formes à libération prolongée
Administrée par voie orale, la théophylline est absorbée rapidement et totalement — sa biodisponibilité dépasse 90 %. La concentration sanguine maximale est atteinte en 2 heures pour les formes conventionnelles. Le médicament est métabolisé dans le foie en métabolites inactifs. La durée d'action moyenne varie selon les patients, mais est généralement d'environ 6 heures.
Pour assurer un effet thérapeutique stable et un meilleur confort pour les patients, des formes retard (formes à action prolongée) ont été développées, telles que l'eufylline retard N, l'euphylong, le théopèc et le théodur. Elles se caractérisent par une libération lente du principe actif : la concentration maximale n'est atteinte qu'au bout de 6 heures, et la durée d'action totale est prolongée jusqu'à 12 heures. Les médecins disposent également de formes rectales (suppositoires d'aminophylline), utilisées deux fois par jour.
Effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par système d'organes et sont directement liés au mécanisme d'action des méthylxanthines :
- Système nerveux central : céphalées, troubles du sommeil, tremblements et anxiété générale, dus au blocage des récepteurs de l'adénosine dans le SNC.
- Système cardiovasculaire : apparition d'une tachycardie et de diverses arythmies, résultant d'une double action : le blocage des récepteurs cardiaques de l'adénosine et l'inhibition de la PDE de type III.
- Système gastro-intestinal : nausées, vomissements et diarrhée possibles.
En bref : réponses aux questions sur le sujet
Quels sont les métabolites formés lors de la biotransformation de la théophylline dans le foie et quelle est leur activité ?
Lors de la biotransformation de la théophylline dans le foie, il se forme des métabolites inactifs. Le texte ne précise pas les noms chimiques de ces substances, mais souligne qu'elles sont dépourvues d'activité pharmacologique. La vitesse du métabolisme hépatique de la théophylline dépend de l'activité des enzymes microsomales :
- Inducteurs (phénobarbital, rifampicine, phénytoïne) — accélèrent le métabolisme de la théophylline, réduisant son effet thérapeutique.
- Inhibiteurs (vérapamil, cimétidine, ciprofloxacine) — ralentissent la biotransformation, ce qui entraîne une accumulation du médicament et un risque élevé d'effets toxiques.
Pour ne pas confondre l'effet sur le calcium : dans les bronches, les méthylxanthines « chassent » le calcium (relaxation), tandis que dans le cœur, elles le « font entrer » (tachycardie et renforcement de la contraction).
Questions des cours et des examens
Pourquoi l'aminophylline n'est-elle pas administrée par inhalation comme le salbutamol ?
Contrairement aux bêta-2-agonistes, les méthylxanthines ne sont pas conçues pour l'administration par inhalation. Elles s'utilisent par voie orale, intraveineuse ou rectale.
Pourquoi de l'éthylènediamine a-t-elle été ajoutée à la composition de l'eufylline ?
La théophylline pure est extrêmement peu soluble dans l'eau (rapport 1:180). L'ajout de 20 % d'éthylènediamine résout ce problème en assurant une bonne solubilité pour la préparation de formes liquides.
Comment les méthylxanthines exercent-elles leur effet antiallergique ?
Elles inhibent la phosphodiestérase de type IV dans les mastocytes, ce qui entraîne une accumulation d'AMPc, une diminution du calcium intracellulaire et, par conséquent, l'inhibition de la dégranulation et de la libération des médiateurs de l'allergie.
À étudier également sur le sujet
- Différences fonctionnelles entre les isoenzymes de la phosphodiestérase (PDE III et PDE IV)
- La cascade biochimique de la kinase des chaînes légères de la myosine
- Mécanismes d'apparition des arythmies en cas de surdosage en méthylxanthines
- Effet de la théophylline sur la clairance mucociliaire et la musculature respiratoire
- Pharmacocinétique comparée des formes conventionnelles et retard de la théophylline
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