Châpérones

Problème du repliement et de l'agrégation protéique

À toutes les étapes de la vie d'une protéine — de sa synthèse sur le ribosome et son transport à travers les membranes jusqu'à l'assemblage des oligomères — des conformations intermédiaires, extrêmement instables, apparaissent inévitablement. Dans de tels états, les radicaux hydrophobes, qui sont cachés profondément à l'intérieur du globule dans une protéine normalement repliée, se retrouvent à la surface.

Puisque la cellule maintient une concentration élevée de diverses molécules, ces régions hydrophobes exposées tendent à s'unir immédiatement les unes aux autres. Cela conduit à l'agrégation (précipitation) des protéines peu solubles. La renaturation spontanée dans de telles conditions est très difficile ; c'est pourquoi, pour résoudre ce problème, la nature a créé des protéines protectrices spéciales : les châpérones.

Leurs missions fondamentales :

• Assurer un repliement optimal (formation de la structure native).
• Stabiliser la conformation native pendant le fonctionnement de la protéine.
• Maintenir la structure en cas de perturbations de l'homéostasie cellulaire.

Classification des châpérones moléculaires

Il est d'usage de classer les châpérones selon deux critères principaux : la masse des sous-unités et le type de synthèse en fonction de la présence de facteurs de stress.

Par masse moléculaire des sous-unités :

1. Haut poids moléculaire (60–110 kDa). Il s'agit de familles entières de protéines apparentées. Les représentants les plus étudiés sont les classes HSP-60, HSP-70 et HSP-90. Par exemple, la classe HSP-70 comprend des protéines d'une masse de 66 à 78 kDa.
2. Bas poids moléculaire (15–40 kDa).

Par réponse au stress :

• Constitutives. Elles présentent un niveau de synthèse élevé et constant (basal), qui ne dépend pas de l'état de stress ou de non-stress de la cellule.
• Inductibles (protéines de choc thermique, HSP). En conditions normales, elles sont faiblement synthétisées, mais leur production augmente fortement en cas de stress. Elles doivent leur nom au fait qu'elles ont été découvertes pour la première fois lors d'une exposition thermique menaçant les protéines de dénaturation.

Mécanisme d'action des châpérones-70 (HSP-70)

La classe HSP-70 est hautement conservée. Ces molécules sont présentes dans tous les compartiments cellulaires : noyau, cytoplasme, mitochondries et réticulum endoplasmique.

Sur le plan structurel, les HSP-70 se présentent sous la forme d'une unique chaîne polypeptidique, à l'extrémité carboxy-terminale de laquelle se trouve un sillon de liaison aux peptides. Elles reconnaissent de courts segments d'une longueur de 7 à 9 acides aminés, riches en radicaux hydrophobes. Dans les protéines globulaires typiques, ces sites se rencontrent environ tous les 16 acides aminés.

Rôle des HSP-70 dans la synthèse protéique (Étape A) : Lors de la traduction sur le ribosome, l'extrémité N-terminale de la protéine apparaît avant l'extrémité C-terminale, mais l'ensemble de la chaîne est nécessaire pour un repliement correct. Les HSP-70 se lient au polypeptide de manière co-traductionnelle (directement pendant le processus de synthèse). Elles bloquent les régions hydrophobes dangereuses avec leur sillon, prévenant une agrégation prématurée avant que la synthèse ne soit totalement achevée.

Structure et fonctions des châpérones-60 (HSP-60)

Les châpérones-60 entrent en action après la fin de la synthèse de la chaîne (Étape B). Leur mission principale est d'assurer le repliement des protéines de haut poids moléculaire ayant une conformation complexe (par exemple, présentant une structure à domaines).

Contrairement aux HSP-70, les HSP-60 fonctionnent comme un immense complexe oligomérique, composé de 14 sous-unités. Elles forment une cavité cylindrique constituée de deux anneaux superposés (de 7 sous-unités chacun).

Chaque sous-unité possède trois domaines :

1. Apical. Orienté vers l'intérieur de la cavité, riche en radicaux hydrophobes pour la liaison initiale de la protéine non repliée.
2. Intermédiaire.
3. Équatorial (à la base). C'est là que se produit l'hydrolyse de l'ATP.

La protéine porteuse de marqueurs hydrophobes pénètre dans la cavité isolée de ce complexe. Un environnement spécifique y est créé, où se déroule une exploration constante des structures spatiales possibles, jusqu'à ce que la seule forme thermodynamiquement la plus favorable soit trouvée. Ce processus nécessite une dépense énergétique importante sous forme d'ATP.

Fonctions supplémentaires des châpérones

La protection contre la dénaturation et le repliement de nouvelles chaînes ne sont pas les seules tâches de ces protéines. Les châpérones sont également indispensables à la cellule pour :

• L'assemblage correct de protéines oligomériques complexes à partir de plusieurs sous-unités.
• Le transport des protéines à travers les membranes cellulaires et organellaires.
• Régulation de l'activité fonctionnelle des complexes protéiques.
• Reconnaissance des protéines irréversibles dénaturées en vue de leur élimination par les lysosomes.

En bref : réponses aux questions sur le sujet

Questions des cours et des examens

À étudier également sur le sujet

• Mécanisme de liaison co-traductionnelle du Ch-70 avec le complexe ribosomique
• Énergétique du repliement : rôle détaillé du domaine équatorial du Ch-60 dans l'hydrolyse de l'ATP
• Participation des chaperons à l'assemblage de protéines oligomériques complexes
• Mécanismes de transport des protéines dénaturées vers les lysosomes par l'intermédiaire des chaperons
• Différences entre chaperons constitutifs et protéines de choc thermique au niveau de la régulation génétique

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Matériel préparé par les enseignants de WhiteCoat Pro selon le programme d'enseignement des universités médicales. À caractère pédagogique.