Action toxique de l'ammoniac
L'ammoniac exerce une action toxique pluri-organique, la plus prononcée s'observant dans le tissu nerveux. Le mécanisme principal implique une synthèse accrue de glutamate à partir du 𝛂-cétoglutarate, puis de glutamine. En apparence, cela semble bénéfique (augmentation du glutamate, précurseur du GABA), mais les conséquences sont principalement négatives.
- Diminution du pool d'𝛂-cétoglutarate → inhibition du cycle de Krebs ( cycle de l'acide citrique ) et développement d'un état hypoénergétique dans le cerveau.
- Réduction de la vitesse des réactions de transamination, l'𝛂-cétoglutarate étant le principal accepteur des groupes aminés.
- Déplacement de l'équilibre « glutamate ⇄ glutamine » vers la glutamine → déficit en glutamate → réduction de la synthèse du GABA (médiateur inhibiteur) → disposition aux convulsions et altération des influx inhibiteurs.
- L'accumulation de glutamine augmente la pression osmotique dans les neurones et les astrocytes, contribuant à l'œdème cérébral.
- La protonation du NH₃ avec formation d'ion ammonium déplace le pH vers l'alcalinité → alcalose.
Voies d'utilisation des squelettes carbonés des aminoacides
Selon le devenir de leur squelette carboné, les aminoacides se divisent en trois groupes :
- Glucogéniques — donnent du pyruvate ou des métabolites du cycle de Krebs et sont utilisés pour la néoglucogenèse : glycine, alanine, sérine, cystéine, aspartate, asparagine, glutamate, etc.
- Cétogéniques — se convertissent en acétyl-CoA ou en acétoacétate : la leucine et la lysine.
- Mixtes — fournissent à la fois du glucose et des corps cétoniques : isoleucine, phénylalanine, tyrosine, tryptophane.
L'entrée des aminoacides dans le cycle de Krebs via l'𝛂-cétoglutarate (à partir du glutamate), le succinyl-CoA (à partir de la valine, de la méthionine), le fumarate et l'oxaloacétate constitue les réactions anaplérotiques, qui maintiennent le pool des métabolites intermédiaires du cycle.
Métabolisme de la sérine et de la glycine. Acide folique
La sérine est un aminoacide non essentiel, synthétisé à partir du 3-phosphoglycérat (intermédiaire de la glycolyse) par déshydrogénation, transamination et hydrolyse. Elle est catabolisée en pyruvate, puis en acétyl-CoA ou en glucose.
La glycine est formée à partir de la sérine sous l'action de la sérine hydroxyméthyltransférase ; la coenzyme est l'acide tétrahydrofolique (H₄-folate), qui accepte l'atome de carbone β de la sérine avec formation de N⁵,N¹⁰-méthylène-H₄-folate.
Les dérivés du H₄-folate transportent des fragments monocarbonés :
- le méthylène-H₄-folate — synthèse de la dTMP et régénération de la méthionine ;
- les méthényl- et formyl-H₄-folates — synthèse des nucléotides puriques.
Le catabolisme de la glycine (glycine synthase) produit du CO₂, du NH₃ et du méthylène-H₄-folate.
Synthèse du H₄-folate et sulfamides
À partir de l'acide folique dans le foie, deux réductions successives par le NADPH génèrent le H₄-folate : d'abord la folate réductase produit le H₂-folate, puis la dihydrofolate réductase produit le H₄-folate. Cette dernière enzyme est inhibée par le médicament antinéoplasique méthotrexate.
L'hypovitaminose en acide folique survient en cas d'apport insuffisant en légumes, de troubles de l'absorption (absence de facteur intrinsèque, hépatites, cirrhoses). La carence réduit la synthèse des nucléotides, ce qui est critique pour les cellules à division rapide (érythropoïèse) et conduit à l'anémie mégaloblastique.
Les sulfamides sont des analogues structuraux de l'acide para-aminobenzoïque (PABA), précurseur de l'acide folique chez les bactéries. Ils agissent comme inhibiteurs compétitifs des enzymes bactériennes de synthèse des folates. L'homme absorbant les folates par son alimentation, ces médicaments possèdent une action bactériostatique sélective.
Métabolisme de la méthionine et de la S-adénosylméthionine
La méthionine est un aminoacide essentiel, initie la traduction (codon AUG) et sert de principal donneur de groupes méthyle. Sa forme active est la S-adénosylméthionine (SAM), formée à partir de la méthionine et de l'ATP sous l'action de la méthionine adénosyltransférase. Après clivage du groupe méthyle, elle est convertie en S-adénosylhomocystéine (SAH), puis en homocystéine.
La régénération de la méthionine à partir de l'homocystéine nécessite le méthyl-H₄-folate et la vitamine B₁₂, ce qui relie le métabolisme de la méthionine à celui de la sérine, de la glycine et du folate. Une voie alternative est la conversion de l'homocystéine en cystéine avec la participation du pyridoxal phosphate (B₆).
En cas de défauts génétiques enzymatiques ou d'hypovitaminoses en folate et en B₆, il se développe une homocystinurie : accumulation d'homocystine dans le sang et les tissus, ectopie du cristallin, ostéoporose, thromboses.
Fonctions biologiques de la SAM
La SAM participe à la synthèse de nombreux composés méthylés :
- Phosphatidylcholine — trois méthylations successives de la phosphatidyléthanolamine (consommation de trois SAM).
- Carnitine — transporteur des groupes acyle dans les mitochondries ; synthétisée à partir de la lysine par triple méthylation.
- Créatine — synthétisée à partir de l'arginine, de la glycine et de la méthionine ; phosphorylée dans les muscles en créatine phosphate, servant de réserve rapide pour la régénération de l'ATP.
- Synthèse de l'adrénaline, méthylation des bases de l'ADN et de l'ARN.
- Inactivation des substances toxiques et médicamenteuses par leur méthylation.
Points clés
- La toxicité de l'ammoniac se manifeste par l'épuisement de l'𝛂-cétoglutarate, l'inhibition du cycle de Krebs, le déficit en GABA et l'œdème cérébral osmotique.
- Les aminoacides se divisent en glucogéniques, cétogéniques (Leu, Lys) et mixtes ; leurs métabolites réapprovisionnent le cycle de Krebs.
- Le H₄-folate est la coenzyme du transfert des fragments monocarbonés pour la synthèse des nucléotides et la régénération de la méthionine.
- Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase humaine, et les sulfamides inhibent la synthèse du folate chez les bactéries.
- La carence en acide folique provoque une anémie mégaloblastique en raison de la perturbation de la synthèse des nucléotides.
- La SAM est le donneur universel de groupes méthyle ; elle se convertit en SAH et en homocystéine.
- La reméthylation de l'homocystéine requiert la B₆ et le méthyl-H₄-folate ; la synthèse de la cystéine requiert la B₆.
- La méthionine est indispensable à la synthèse de la phosphatidylcholine, de la carnitine, de la créatine, de l'adrénaline et aux réactions de détoxication.