Clasificación y resistencia natural
En microbiología se distinguen dos tipos principales de resistencia: natural (intrínseca) y adquirida.
La resistencia natural es un rasgo de especie estable, inherente a determinadas familias o géneros. El principal mecanismo de esta protección es la ausencia de una «diana» para el fármaco en la célula bacteriana. Un ejemplo clásico son las bacterias del género Mycoplasma. Debido a que carecen de pared celular de manera natural, son totalmente resistentes a los antibióticos que inhiben su síntesis (penicilinas y cefalosporinas).
Un papel importante en la resistencia natural lo desempeña la función barrera de las envueltas, que limita la penetración de los fármacos. Por ejemplo, la membrana externa de las bacterias gramnegativas contiene poridades de pequeño diámetro que impiden físicamente el paso de compuestos de gran tamaño molecular al interior celular.
Bases genéticas de la resistencia adquirida
La resistencia adquirida se basa en la presencia de genes específicos. Se distinguen cuatro vías principales de aparición y transferencia de la resistencia en la población microbiana:
- Mutaciones cromosómicas. Pueden ser únicas (se modifica una sola proteína) o múltiples (se modifica todo un conjunto de proteínas). Un ejemplo de mutación múltiple es la alteración de las proteínas ligadoras de penicilina en el neumococo resistente a la penicilina.
- Transferencia de plásmidos R (transmisibles). Con frecuencia codifican resistencia a varias familias de antibióticos a la vez. Es posible el intercambio entre especies: el plásmido TEM-1, que codifica una $\beta$-lactamasa, es característico de las enterobacterias gramnegativas, pero también se transmite a gonococos resistentes a la penicilina (Neisseria gonorrhoeae) y a Haemophilus influenzae resistente a la ampicilina.
- Transferencia de transposones. Los elementos móviles aseguran la migración de genes dentro de la célula (entre el cromosoma y los plásmidos) y facilitan la transferencia de la protección tanto vertical como horizontal.
- Acción de los integrones. Consiste en la expresión de casetes génicos con factores de resistencia.
Papel del antibiótico y selección
La regla clave de la biología de la resistencia es que el fármaco en sí no es la causa de las mutaciones. Los cambios en el genoma ocurren de forma espontánea e independiente.
El antibiótico cumple la función de factor de selección. Bajo su influencia, las células sensibles mueren, mientras que los clones mutantes aparecidos por azar obtienen una ventaja: sobreviven, se multiplican activamente y luego se transmiten a nuevos huéspedes (humanos o animales). Este problema es especialmente grave en el ámbito clínico, donde el uso constante de fármacos conduce a la formación de cepas hospitalarias que causan infecciones intrahospitalarias. Su rasgo distintivo es la polirresistencia (resistencia múltiple).
Mecanismos bioquímicos de defensa
En condiciones normales, el antibiótico debe mantenerse activo, atravesar las envueltas y unirse a la diana intracelular. En caso de resistencia, la bacteria bloquea este proceso. Existen tres mecanismos principales de defensa:
- Modificación de la diana. La estructura de la enzima cambia: cumple su función, pero pierde drásticamente su capacidad de unirse al fármaco (disminución de la afinidad). El microbio también puede poner en marcha un «shunt» metabólico (activar una enzima alternativa sobre la cual el medicamento no actúa).
- Inaccesibilidad de la diana. Se logra mediante la disminución de la permeabilidad de la pared celular o de las membranas, o a través del mecanismo de eflujo (efflux), que consiste en la «expulsión» activa al exterior del antibiótico que logró penetrar.
- Inactivación del fármaco. Las bacterias producen enzimas que destruyen el medicamento. Los genes de dichas enzimas se localizan tanto en los plásmidos como en el cromosoma. Los ejemplos principales son: $\beta$-lactamasas, enzimas modificadoras de aminoglucósidos y cloranfenicol-acetiltransferasa.
Superación de la resistencia y estrategia de lucha
El grupo más conocido de enzimas destructoras son las $\beta$-lactamasas, que rompen el anillo $\beta$-lactámico. Para neutralizarlas, en farmacología se emplean inhibidores de $\beta$-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam). Por sí solos poseen baja actividad antibacteriana, pero contienen un anillo $\beta$-lactámico en su estructura. Los inhibidores se unen a las enzimas bacterianas «distrayéndolas» y protegiendo así el fármaco principal. Por ejemplo, el ácido clavulánico se combina con éxito con penicilinas (amoxicilina, ticarcilina, piperacilina).
Es imposible detener por completo la aparición de resistencia. El objetivo principal de la medicina es no favorecer su propagación. Para ello, es necesario prescribir antibióticos bajo indicaciones estrictas, realizar la rotación de fármacos cada 10-15 días de tratamiento, dar prioridad a los agentes de espectro reducido y limitar el uso de antibióticos fuera del ámbito médico (por ejemplo, prohibir su empleo en veterinaria como factores de crecimiento).
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué grupos de enzimas bacterianas son capaces de inactivar los antibióticos?
Las bacterias sintetizan enzimas que destruyen o modifican los antibióticos convirtiéndolos en una forma inactiva. Estas incluyen:
- β-lactamasas: destruyen el anillo β-lactámico.
- Enzimas modificadoras de aminoglucósidos.
- Cloranfenicol acetiltransferasa.
- Esterasas: hidrolizan los macrólidos; este mecanismo es característico de los enterococos.
Para recordar los tres mecanismos bioquímicos de defensa bacteriana, ayuda la regla mnemotécnica MIN: M: Modificación de la diana; I: Inaccesibilidad de la diana (disminución de la permeabilidad o eflujo); N: Inactivación enzimática.
Preguntas de clases y exámenes
¿Por qué no se considera que el antibiótico sea la causa de las mutaciones en las bacterias?
Las mutaciones en el cromosoma bacteriano surgen de forma espontánea, independientemente de la presencia del fármaco. El antibiótico actúa únicamente como un factor de selección: destruye a los microbios sensibles, permitiendo que los mutantes aleatorios sobrevivan y se multipliquen.
¿Por qué se combinan la amoxicilina y el ácido clavulánico en los medicamentos?
El ácido clavulánico es un inhibidor de las $\beta$-lactamasas. Se une a las enzimas bacterianas impidiendo que destruyan el anillo β-lactámico de la amoxicilina, lo que preserva la actividad del antibiótico principal.
¿Cuál es el principal peligro de las cepas nosocomiales?
Las cepas nosocomiales se forman en el ámbito hospitalario y son la causa principal de infecciones intrahospitalarias graves. Su característica clave es la multirresistencia (resistencia a múltiples clases de fármacos simultáneamente).
¿Por qué la micoplasmosis no se puede curar con penicilinas?
Las bacterias del género *Mycoplasma* presentan resistencia natural a las penicilinas. Carecen por completo de pared celular, que es la diana de acción de este grupo de antibióticos.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura y principio de funcionamiento de las bombas de eflujo en bacterias
- Clasificación y significado clínico de las $\beta$-lactamasas
- El papel de los transposones y los integrones en la transferencia horizontal de genes
- Derivación metabólica como forma de modificación de la diana
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