Andrógenos

Mecanismo de acción y vías de manifestación

La testosterona ejerce sus efectos biológicos en el organismo a través de tres vías principales:

1. Directamente, en forma de molécula nativa.
2. Mediante la conversión en un metabolito más activo: la dihidrotestosterona (DHT).
3. Por medio de la conversión (aromatización) en una hormona sexual femenina: el estradiol.

Independientemente de la vía metabólica, el mecanismo de acción sigue siendo el general, característico de los esteroides. Las hormonas penetran en el interior de la célula e interactúan con receptores androgénicos intracelulares específicos. El complejo resultante activa la expresión génica, lo que conduce a la síntesis de proteínas que determinan el efecto biológico final.

Efectos fisiológicos de las hormonas

La acción de los andrógenos depende estrictamente de la forma en que se encuentre la hormona:

• Testosterona nativa: durante el periodo intrauterino, es responsable de la formación de los órganos genitales internos en el feto masculino. En la pubertad, proporciona una acción anabólica (estimula el crecimiento de la masa muscular), además de formar la libido y la potencia. Asimismo, la testosterona posee un efecto hematológico: estimula la eritropoyesis.
• Dihidrotestosterona (DHT): se forma de manera irreversible bajo la acción de la enzima $5\alpha$-reductasa (el proceso tiene lugar en la próstata, el hígado y los genitales externos). La DHT posee una mayor afinidad por los receptores. En la etapa intrauterina asegura la diferenciación de los genitales externos, y en la pubertad, su maduración y el crecimiento del vello de tipo masculino. El papel fisiopatológico de la DHT radica en que su exceso conduce a la hiperplasia prostática (adenoma, cáncer).
• Estradiol: se forma bajo la acción de la enzima aromatasa en el hígado, el tejido adiposo, los ovarios y el SNC. En los varones, es necesario para mantener la densidad mineral ósea y el cierre de las zonas de crecimiento epifisario (detención del crecimiento óseo longitudinal) al final de la pubertad.

Clasificación y farmacocinética de los fármacos

El principal problema farmacocinético de la testosterona nativa es el efecto del primer paso. Con la administración oral convencional, se destruye instantáneamente en el hígado dando metabolitos inactivos, sin alcanzar una concentración terapéutica en sangre. Por ello, en la práctica clínica se emplean tres grupos de fármacos:

1. Testosterona nativa. Se utiliza en formas que evitan el hígado: parches y geles transdérmicos. Su aplicación diaria proporciona una concentración estable de la hormona sin fluctuaciones en pico.
2. Ésteres de testosterona. Se crean mediante la esterificación del grupo hidroxilo en la posición 17. Esto aumenta drásticamente la lipofilia de la molécula. Tras la administración intramuscular de soluciones oleosas, el fármaco crea un depósito en el tejido adiposo y se hidroliza gradualmente, liberando la hormona. Ejemplos: propionato de testosterona (de acción corta, se administra a diario), isocaproato de testosterona (de acción prolongada, cada 3–4 semanas) y mezclas combinadas de ésteres (Omnadren). También existen cápsulas orales (Andriol TCC) y derivados de la DHT (mesterolona).
3. 17-alquilandrógenos (esteroides anabólicos). Moléculas sintéticas resistentes a la degradación hepática. Su principal característica es la disociación de efectos: la acción anabólica predomina sobre la androgénica. Representantes: metiltestosterona (se emplea por vía sublingual) y nandrolona (Retabolil, se administra por vía intramuscular cada 3–4 semanas).

Indicaciones y efectos secundarios

La principal indicación para la prescripción de andrógenos en hombres es la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en el hipogonadismo (déficit de testosterona). A las mujeres se les pueden prescribir fármacos para tumores hormonodependientes (cáncer de mama).

Efectos secundarios del tratamiento:

• Trastornos hidroelectrolíticos: retención de iones de sodio ($Na^+$) y agua, lo que provoca la formación de edemas.
• En hombres: excitación sexual excesiva e hipertrofia de la glándula prostática.
• En pediatría: durante el tratamiento de varones con retraso en el desarrollo sexual, es posible un cierre acelerado de las zonas de crecimiento epifisario de los huesos largos, lo que conduce a una detención prematura del crecimiento.
• En mujeres: desarrollo de virilización (masculinización), que se manifiesta por el engrosamiento de la voz y el crecimiento de vello facial de tipo masculino.

Una contraindicación absoluta para la administración de andrógenos es el cáncer de próstata, ya que se trata de un tumor dependiente de andrógenos.

Preguntas de clases y exámenes

Qué más repasar sobre el tema

• Mecanismo de retroalimentación negativa en la secreción de hormonas sexuales
• El papel de la $5\alpha$-reductasa en el desarrollo de la hiperplasia y el cáncer de próstata
• Farmacocinética de los ésteres de testosterona y mecanismo de creación de depósitos en el tejido adiposo
• Particularidades de la aplicación de andrógenos en la práctica pediátrica
• Mecanismo de desarrollo de la virilización en mujeres durante la administración de fármacos androgénicos

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