Clasificación: ¿azar o programa?
Ante la acción de factores patógenos son posibles dos resultados principales: necrosis seguida de lisis (necrolisis) o apoptosis seguida de fagocitosis. Globalmente, todos los tipos de muerte celular se dividen en dos grandes grupos.
El primero es la necrosis accidental. Representa un proceso no regulado que surge en respuesta a un daño externo grave. La célula se tumefacta y su membrana se rompe. En este proceso se liberan DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns), patrones moleculares asociados al daño que actúan como señales de peligro.
El segundo grupo son los tipos de muerte regulada. Son procesos genéticamente programados que incluyen la apoptosis, la necroptosis, la ferroptosis y la piroptosis.
Apoptosis: muerte «silenciosa»
La apoptosis es el ejemplo clásico de muerte programada que no causa inflamación.
- Enzimas clave: el proceso se lleva a cabo con la participación de la caspasa-8 y la caspasa-3.
- Morfología: la célula no se rompe, sino que se descompone ordenadamente en fragmentos: cuerpos apoptóticos, que luego son fagocitados por otras células.
- Secreción: se liberan moléculas antiinflamatorias y el contenido celular no pasa al medio externo.
Muerte regulada con inflamación
A diferencia de la apoptosis, otros tipos de muerte programada van acompañados de la liberación de DAMPs y de una reacción inflamatoria.
- Necroptosis. Se desencadena en ausencia o inactivación de la caspasa-8. Externamente se asemeja a la necrosis accidental (se produce la rotura de la membrana), pero está estrictamente controlada a nivel genético. Se acompaña de la liberación de citocinas (por ejemplo, IL-6) y quimiocinas.
- Ferroptosis. El mecanismo se basa en la peroxidación lipídica de las membranas celulares. El proceso depende del hierro y del glutatión. El factor clave es la alteración de la enzima glutatión peroxidasa 4 (GPx4), lo que conduce a la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ERO).
- Piroptosis. Muerte acompañada de una inflamación pronunciada. En ella participan enzimas humanas específicas: h-caspasa-1, h-caspasa-4 y h-caspasa-5. La célula libera citocinas proinflamatorias, en particular IL-1$\beta$ e IL-18.
Eliminación de desechos celulares: lisis y autofagia
Tras la muerte de la célula o de sus orgánulos se produce su destrucción. La lisis (destrucción de la célula muerta) se realiza por dos vías:
- Autólisis (autodestrucción): se lleva a cabo mediante enzimas lisosomales activadas en la propia célula. En el proceso participan ERO en exceso y radicales libres.
- Heterólisis: la destrucción se produce con la participación de otras células (fagocitos) o microorganismos.
Una variante específica de lisis es la muerte celular inmunogénica. Su objetivo es la eliminación de antígenos extraños (por ejemplo, virales) o endógenos mediante la activación de mecanismos de respuesta inmune adaptativa.
Para la destrucción de orgánulos dañados o envejecidos dentro de la célula existe la autofagia:
- Microautofagia: los lisosomas se fusionan con macromoléculas desnaturalizadas o fragmentos de membrana para su hidrólisis.
- Macroautofagia: se forma una vacuola grande, el autofagosoma (a partir de fragmentos del citolema, el citoplasma y orgánulos alterados). Este se fusiona con el lisosoma para formar el autofagolisosoma, donde se produce la hidrólisis.
- Autofagia mediada por chaperonas: transporte de proteínas desnaturalizadas al lisosoma. Las chaperonas del grupo hsc-70 se unen a la proteína, y la proteína de membrana asociada a lisosomas LAMP-2 actúa como receptor para este complejo.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué etapas y complejos moleculares regulan la formación del autofagosoma?
El proceso de formación del autofagosoma durante la macroautofagia incluye varias etapas y está controlado por un complejo de proteínas ATG.
- Detección del sustrato: reconocimiento de estructuras dañadas (por ejemplo, mitocondrias).
- Formación del fagóforo: una membrana de doble capa que crece a partir del retículo endoplasmático. El proceso está controlado por el complejo de proteínas ATG (Autophagy-related genes), regulándose cada paso por proteínas ATG individuales.
- Crecimiento y cierre: el fagóforo crece, envuelve el sustrato y se cierra, formando el autofagosoma (una vesícula de doble membrana).
- Fusión con el lisosoma: formación del autofagolisosoma, tras lo cual las hidrolasas degradan el contenido.
Para recordar los tipos de muerte regulada, utilice la regla mnemotécnica PANF: Piroptosis (llama/inflamación), Apoptosis (ordenada/sin inflamación), Necroptosis (necrosis programada), Ferroptosis (ferrum/hierro).
Preguntas de clases y exámenes
¿En qué se diferencia la apoptosis de la necrosis?
La apoptosis es un proceso programado sin rotura de membrana ni inflamación, en el cual la célula se descompone en cuerpos apoptóticos. La necrosis accidental es una destrucción no controlada con tumefacción, rotura celular, liberación de DAMPs e inflamación posterior.
¿Qué desencadena la necroptosis?
La necroptosis se activa en ausencia o inactivación de la caspasa-8. Externamente se parece a la necrosis (se produce la rotura celular), pero es un proceso genéticamente controlado con liberación de citocinas (IL-6).
¿Cuál es el papel del hierro en la ferroptosis?
El hierro es necesario para desencadenar la ferroptosis, una muerte debida a la peroxidación lipídica de las membranas. El proceso se desarrolla en un contexto de alteración de la enzima glutatión peroxidasa 4 (GPx4) y acumulación de especies reactivas de oxígeno.
¿Qué son los DAMPs?
Los DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) son patrones moleculares asociados al daño. Actúan como señales de peligro que se liberan durante la muerte celular (por ejemplo, en la necrosis o la piroptosis) y desencadenan una respuesta inflamatoria.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de formación del autofagosoma y del autofagolisosoma en la macroautofagia.
- El papel de las chaperonas hsc-70 y de los receptores LAMP-2 en el transporte dirigido de proteínas.
- Diferencias entre autólisis y heterólisis en el proceso de destrucción de la célula muerta.
- Muerte celular inmunogénica: mecanismos de activación de la respuesta inmune adaptativa.
- Cascadas de caspasas específicas: el papel de la caspasa-8 en la apoptosis y de las h-caspasas 1, 4 y 5 en la piroptosis.
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