Hipótesis de los errores (L. Orgel, 1963)
Según este concepto, el envejecimiento es el resultado de un proceso continuo y aleatorio. Durante la actividad vital normal, inevitablemente surgen diversos fallos en el aparato genético de la célula. La acumulación gradual de mutaciones acaba convirtiéndose con el tiempo en la causa principal de los cambios corporales relacionados con la edad.
Es importante señalar que estas averías genéticas no están localizadas en un solo sitio. Los factores dañinos actúan de forma generalizada y las alteraciones estructurales se producen en niveles de organización de la materia viva totalmente distintos, lo que al final perturba el funcionamiento de todo el organismo.
Hipótesis programadas y límite de Hayflick
Como contraposición a la aleatoriedad surgen las teorías programadas. Se basan en la idea de la existencia de unos «reloj» biológico específico que mide estrictamente el tiempo de vida y activa los mecanismos de senescencia en el momento preciso.
El concepto clave aquí es el límite de Hayflick: el número predeterminado y genéticamente programado de mitosis que puede realizar una célula. Este límite está indisolublemente ligado al estado del ADN telomérico.
- Función de los telómeros: actúan como «capuchones» que estabilizan los extremos de los cromosomas, protegiéndolos de manera fiable contra la destrucción y una peligrosa fusión entre ellos.
- Mecanismo de agotamiento: en cada ciclo mitótico (durante la replicación), los extremos de los cromosomas pierden varios nucleótidos.
- Crisis: cuando la longitud de los telómeros disminuye a niveles críticamente bajos, la célula pierde por completo su capacidad de división.
Nota: según esta hipótesis, el acortamiento telomérico en sí mismo no se considera la causa primaria, sino exclusivamente una consecuencia del proceso global de envejecimiento.
Genes del «envejecimiento» y genes guardianes
Los científicos estudian activamente genes concretos que influyen directamente en la longevidad de los organismos, dividiéndolos en varios grupos funcionales.
Genes de periodicidad (gPer) y de tiempo (gTim) Estas regiones del genoma se han descrito detalladamente en Drosophila y nematodos. Su actividad no es constante, sino que está sujeta a rigurosas fluctuaciones circadianas que configuran los ritmos del animal. Sorprendentemente, si se «desconectan» artificialmente estos genes en un experimento, la esperanza de vida de los animales de laboratorio aumenta de forma significativa.
Genes guardianes (control de la apoptosis) Su tarea principal consiste en monitorizar de forma continua la integridad del ADN. Si se acumulan alteraciones críticas en la estructura de la molécula, los guardianes adoptan medidas drásticas: detienen por completo la división celular o inducen la apoptosis (el «suicidio» programado de la célula defectuosa).
Los experimentos en ratones han arrojado resultados impresionantes: «desconectar» estos genes puede prolongar la vida de los roedores hasta en una tercera parte. Sin embargo, este tipo de experimentos no se realizan en humanos debido a la relación directa entre los mecanismos de apoptosis y la oncología. En las células de los tumores malignos humanos, los genes guardianes se encuentran desactivados de origen. Precisamente esto permite a la neoplasia eludir la apoptosis y crecer de forma descontrolada. Teóricamente, si los médicos pudieran «reactivar» a la fuerza estos genes en las células cancerosas, el tumor se autodestruiría de manera inevitable.
Teoría de la represión por histonas
Esta teoría considera el envejecimiento como un proceso de represión (inhibición) total, inespecífica y universal del aparato genético. Este proceso destructivo no se enciende de repente, sino que avanza de manera ininterrumpida en todas las etapas del desarrollo individual del organismo, desde la embriogénesis temprana hasta la senectud avanzada.
La causa principal de este fenómeno a gran escala es la alta reiteración de los genes que codifican las proteínas histonas. El mecanismo de acción es sumamente sencillo: las histonas acumuladas reducen de forma gradual pero constante la actividad reguladora general de todo el genoma, lo que fisiológicamente se traduce en la disminución de la actividad vital.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué enzima se encarga de restaurar los extremos acortados de los cromosomas en las células madre?
La enzima que restaura los extremos acortados de los cromosomas en las células madre es la telomerasa. Esta sintetiza (alarga) el ADN telomérico; en las células inmortales su actividad es alta y los telómeros se regeneran. Células con telomerasa activa: germinales, madre y sexuales.
¿Qué proteína específica actúa como el principal gen guardián y desencadena la apoptosis?
En las fuentes, este regulador se identifica como p53. La proteína p53 se describe como uno de los antioncogenes (supresores tumorales) más universales y uno de los reguladores más importantes del ciclo celular. Su función es mantener la estabilidad del aparato genético y controlar el ciclo celular: ante un daño en el ADN, la expresión de p53 aumenta drásticamente y el ciclo se bloquea hasta que se repara la lesión; si el daño es demasiado grave, p53, junto con otros reguladores, desencadena la apoptosis.
¿Qué mecanismos de reparación del ADN se oponen a la acumulación de mutaciones en el marco de la hipótesis de los errores?
La acumulación de mutaciones en el aparato genético se contrarresta mediante un conjunto de mecanismos antirmutacionales de reparación del ADN. En las células funcionan los siguientes sistemas principales de corrección:
- Reparación química directa: corrige los daños en la estructura química de forma directa.
- Reparación por escisión: incluye la reparación mediante la eliminación de bases y nucleótidos dañados antes de la replicación.
- Reparación postanidación / posreplicativa: se lleva a cabo a través de la recombinación entre moléculas de ADN hijas para rellenar los huecos.
- Reparación SOS: utiliza enzimas inducibles ante daños múltiples.
- Reparación de roturas de doble cadena: se produce mediante mecanismos de recombinación homóloga o no homóloga.
Para recordar fácilmente las líneas clave, utilice la regla mnemotécnica OPD: O = Errores (Orgel), P = Programa (Hayflick y reloj biológico), D = Genes (guardianes, gPer, histonas).
Preguntas de clases y exámenes
¿Qué es el límite de Hayflick?
Es el número máximo de divisiones (mitosis) genéticamente programado que una célula es capaz de realizar antes de alcanzar la crisis.
¿Por qué se acortan los telómeros?
Durante cada división celular (replicación), los extremos de los cromosomas pierden inevitablemente varios nucleótidos.
¿Cómo se relacionan los genes guardianes con el desarrollo de tumores?
En las células cancerosas se encuentran «desactivados». Debido a esto, la célula con mutaciones en el ADN no sufre apoptosis, sino que continúa dividiéndose sin control, aumentando la masa tumoral.
¿En qué consiste la hipótesis de L. Orgel?
En que el envejecimiento se debe a la acumulación aleatoria y constante de mutaciones en el aparato genético durante la actividad vital normal.
Qué más repasar sobre el tema
- Mecanismos de la apoptosis celular y sus vías de señalización
- Estructura molecular de los telómeros y cromosomas
- El papel de las histonas en el empaquetamiento del ADN y la regulación de la transcripción
- Ritmos circadianos y función de los genes gPer/gTim
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