Niveles de organización y mecanismos moleculares
La impronta genética puede llevarse a cabo en varios niveles de organización del material genético. En la biología moderna, se distinguen la impronta de todo el genoma, la impronta de cromosomas individuales y la impronta de genes específicos. Hasta la fecha, se han identificado unos 20 genes de este tipo en mamíferos, aunque su número total se estima pequeño (aproximadamente el 0,1% de todos los genes del organismo).
El mecanismo molecular universal que asegura este proceso es la metilación de bases nitrogenadas. En la región promotora de los genes se forma un patrón específico único de distribución de residuos de citosina metilados. Precisamente este patrón determina si el gen estará activo.
Es importante señalar que este patrón no es constante durante todas las etapas del desarrollo del organismo. Durante el proceso de gametogénesis y la formación del tejido embrionario, este patrón específico se borra por completo. Posteriormente, al formarse nuevas células germinales, se restablece de nuevo según el sexo del individuo. Por ejemplo, un gen recibido del padre puede estar fuertemente metilado, lo que lo vuelve inactivo. Al mismo tiempo, el gen homólogo recibido de la madre resulta estar débilmente metilado y, gracias a esto, se transcribe activamente.
Impulso meiótico: alteración de la segregación clásica
Además de la impronta, existen otras desviaciones de la herencia estándar, en particular el impulso meiótico. Este fenómeno representa una desviación en la proporción de gametos producidos por un organismo heterocigoto respecto a la segregación mendeliana estándar (que debería ser 50:50). La desviación siempre ocurre a favor de uno de los alelos.
Examinemos este mecanismo utilizando el ejemplo clásico de la ovogénesis en las hembras:
- Imaginemos que en una población de organismos, junto con el alelo silvestre habitual, surge un nuevo alelo mutante.
- Durante la meiosis, de las cuatro células haploides resultantes, solo una se convierte en un óvulo funcional. Las otras tres células se convierten en corpúsculos polares y normalmente mueren.
- Si, debido a ciertas razones, el alelo mutante llega al óvulo superviviente con más frecuencia que el alelo de tipo silvestre, observamos un impulso meiótico.
El resultado de este proceso es una fuerte presión de selección positiva hacia el alelo mutante. A largo plazo, esto conduce inevitablemente a su fijación en la población, a pesar de que inicialmente las probabilidades de los alelos parecían iguales.
Ampliación progresiva y expansión de tripletes
Otro fenómeno genético importante es la amplificación progresiva. Se trata de un tipo específico de mutación génica provocada por la duplicación múltiple de tripletes individuales (tanto en intrones del ADN como en regiones codificantes).
Un ejemplo clínico destacado es la enfermedad de Huntington:
- La mutación afecta al gen de la proteína huntingtina.
- Se produce un aumento patológico en el número de tripletes CAG, que codifican el aminoácido glutamina.
- Normalmente, el número de estas repeticiones oscila entre 11 y 34.
- En condiciones patológicas, el número de repeticiones supera 36.
La patogenia de la enfermedad consiste en que, debido al exceso de tripletes, se sintetiza un tracto poliglutamínico patológicamente alargado. Esto conduce a la formación de una proteína huntingtina mutante, que ejerce un efecto tóxico pronunciado sobre las células del organismo.
Otro ejemplo es la distrofia miotónica, en la cual el número de repeticiones genéticas puede alcanzar valores colosales, de 50 a 4000. Un rasgo característico de la amplificación progresiva es su dinámica: el número de repeticiones patológicas tiende a aumentar de generación en generación, agravando el cuadro clínico.
En resumen: respuestas a preguntas sobre el tema
¿Qué síndromes hereditarios humanos específicos se deben a alteraciones de la impronta genética?
Las fuentes clasifican como enfermedades por impronta genómica las siguientes:
- Síndrome de Prader-Willi: debido a una microdeleción de la región q11–q12 del cromosoma 15 heredado del padre.
- Síndrome de Angelman: debido a una microdeleción de la misma región del cromosoma 15 heredado de la madre.
- Síndrome de Beckwith-Wiedemann: citado en las fuentes como ejemplo de enfermedad por impronta genómica.
¿Qué enfermedades son ejemplos clásicos de expansión de repeticiones de trinucleótidos?
Los ejemplos clásicos de amplificación progresiva (duplicación múltiple) de repeticiones de trinucleótidos son la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica.
- Enfermedad de Huntington: causada por un aumento patológico del triplete CAG (más de 36 repeticiones) en el gen de la proteína huntingtina, lo que conduce a la síntesis de un tracto poliglutamínico alargado y a la formación de una proteína mutante tóxica.
- Distrofia miotónica: caracterizada por un aumento en el número de repeticiones de generación en generación; su cantidad puede oscilar entre 50 y 4000.
Para recordar fácilmente el efecto de la metilación sobre la expresión, imagine que el grupo metilo es un «candado» pesado en el gen. Si un gen está fuertemente metilado (muchos candados), está cerrado de forma segura y permanece inactivo. Si un gen está débilmente metilado (sin candados), está abierto para funcionar y se transcribe activamente.
Preguntas de clases y exámenes
¿Depende la manifestación del gen con impronta del genotipo de la propia descendencia?
No, la expresión de dichos genes está determinada exclusivamente por el sexo del progenitor del cual se heredó este gen en particular.
¿Qué le ocurre a la metilación del ADN durante la formación de las células germinales?
El patrón de metilación específico se borra por completo durante la etapa de formación del tejido embrionario y luego se restablece al formarse los gametos.
¿Qué son los improntores?
Los improntores, también conocidos como «genes de silenciamiento», son genes especializados que controlan todo el proceso molecular de la impronta en la célula.
¿Por qué es tóxica la proteína mutante en la enfermedad de Huntington?
Debido a la expansión de los tripletes CAG, se sintetiza un tracto poliglutamínico anormalmente alargado, lo que altera las propiedades de la proteína huntingtina y causa toxicidad celular.
Qué más repasar sobre el tema
- Estructura detallada de las regiones promotoras de los genes y localización de los residuos de citosina.
- Interacción de los «genes de silenciamiento» con otras regiones del genoma de los mamíferos.
- Mecanismos celulares de la muerte dirigida de los corpúsculos polares en la ovogénesis.
- Causas del aumento en el número de repeticiones de tripletes en la distrofia miotónica a lo largo de las generaciones.
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