Concepto de xenobiótico y estrategia general de detoxificación
Xenobiótico (literalmente, «sustancia extraña») es cualquier compuesto que ingresa al organismo con los alimentos, a través de la piel o los pulmones, y que no se utiliza con fines energéticos o plásticos. La mayoría de los xenobióticos son hidrófobos y potencialmente tóxicos, por lo que el organismo debe convertirlos en una forma hidrosoluble para su posterior excreción a través de la orina o la bilis.
La biotransformación es llevada a cabo por enzimas de oxidación microsomal, localizadas en el retículo endoplásmico de los hepatocitos, y transcurre en dos fases sucesivas: la fase de modificación (introducción de un grupo polar) y la fase de conjugación (adición de un socio hidrófilo).
Primera fase: oxidación microsomal
La primera fase es obligatoria para los sustratos hidrófobos y la mayoría de las veces consiste en una hidroxilación. Un papel clave desempeña el sistema monooxigenasa, que incluye el citocromo P450 y la citocromo P450 reductasa.
Mecanismo de reacción: la citocromo P450 reductasa oxida el NADPH a NADP⁺, transfiriendo dos electrones a una molécula de oxígeno. Un átomo de oxígeno se reduce a agua, mientras que el segundo se incorpora al sustrato con la formación de un grupo hidroxilo. Ecuación global:
- RH + O₂ + NADPH + H⁺ → R–OH + H₂O + NADP⁺
Los citocromos P450 poseen una especificidad de sustrato relativamente amplia: una sola isoforma es capaz de oxidar tanto un fármaco como un veneno. Con la ingesta sistemática de sustancias tóxicas, se produce la inducción de los citocromos, lo que acelera la oxidación y constituye la base del desarrollo de la tolerancia.
Segunda fase: reacciones de conjugación
En la segunda fase, los metabolitos hidroxilados se unen a socios polares con la participación de transferasas. Como conjugados pueden actuar:
- ácido glucurónico (UDPH-glucuroniltransferasa)
- sulfato — en su forma activa PAPS (fosfoadenosinfosfosulfato), transferido por sulfotransferasas
- glicina, acetato, grupos metilo
- glutatión (γ-Glu-Cis-Gli) — transferido por las glutatión-S-transferasas
Los productos de conjugación se vuelven marcadamente hidrófilos y se excretan con facilidad. Las glutatión-S-transferasas están representadas por múltiples isoformas y participan en la detoxificación de metabolitos de hormonas esteroideas, prostaglandinas, bilirrubina, ácidos biliares y productos de la peroxidación lipídica. En los eritrocitos, el glutatión se utiliza adicionalmente para reducir peróxidos orgánicos a alcoholes. Las enzimas de la segunda fase también son inducibles ante la ingesta crónica de alcohol, fármacos y tóxicos.
Detoxificación del etanol
En condiciones normales, el etanol se oxida en el citosol de los hepatocitos a través de la vía dependiente de NAD⁺:
- Alcohol deshidrogenasa: etanol + NAD⁺ → acetaldehído + NADH
- Acetaldehído deshidrogenasa: acetaldehído + NAD⁺ → ácido acético + NADH
El ácido acético se activa posteriormente a acetil-CoA y se incorpora al ciclo de Krebs o a la lipogénesis.
Con el consumo sistemático de etanol se activa el sistema microsomal de oxidación del etanol (MEOS), en el cual desempeña un papel clave la isoforma citocromo P450 2E1 (CYP2E1). Esta enzima oxida el etanol directamente a acetaldehído con consumo de NADPH y oxígeno. El CYP2E1 metaboliza simultáneamente varios fármacos, incluidos los hipnóticos. La inducción del MEOS explica por qué las personas que consumen alcohol de forma sistemática requieren dosis más altas de medicamentos para lograr el efecto terapéutico; de esta manera se forma la tolerancia cruzada.
Carcinogénesis química: nitratos y nitrosaminas
La carcinogénesis es el daño a la estructura del ADN (así como del ARN y las proteínas) que conduce a la transformación maligna de la célula. Entre los carcinógenos químicos se distinguen varios grupos.
Los nitratos ingresan a través del agua, las verduras y los productos cárnicos con conservantes. En el organismo se reducen secuencialmente (captando 2 electrones) a través de nitritos, NO e hidroxilamina. Estos metabolitos:
- oxidan el hierro de las proteínas con grupo hemo (hemoglobina con formación de metahemoglobina, citocromos de la cadena de transporte de electrones, citocromos P450)
- disminuyen la actividad del sistema antioxidante, favoreciendo la acumulación de especies reactivas del oxígeno y la peroxidación lipídica
- participan en la patogenia de la aterosclerosis
Las nitrosaminas, que se forman a partir de nitritos y aminas secundarias, causan la alquilación de las bases nitrogenadas del ADN. La desaminación de la citosina la convierte en uracilo, el cual durante la replicación forma un par con la adenina, lo que en el siguiente ciclo conduce a su sustitución por timina, fijándose así una mutación puntual.
Aflatoxina B1 y carcinógenos aromáticos
La aflatoxina B1 es producida por el hongo filamentoso Aspergillus flavus durante el almacenamiento inadecuado de cereales, frutos secos y cacahuetes. En el hígado, la aflatoxina experimenta oxidación microsomal por el citocromo P450 con la formación de un epóxido altamente reactivo. El epóxido se une covalentemente a la guanina del ADN, provocando mutaciones, y es uno de los carcinógenos naturales más potentes, conduciendo al carcinoma hepatocelular.
La paradoja del sistema de detoxificación radica en que las enzimas de la primera fase pueden no solo detoxificar, sino también activar los procarcinógenos, transformándolos en metabolitos electrófilos reactivos. El papel protector de la segunda fase (especialmente de la glutatión-S-transferasa) consiste en inactivar estos productos intermediarios antes de que se unan al ADN.
Puntos clave
- La detoxificación de xenobióticos se realiza en dos fases: modificación (hidroxilación) y conjugación.
- En la primera fase actúa el sistema monooxigenasa: citocromo P450 + P450 reductasa + NADPH + O₂.
- En la segunda fase, las transferasas añaden glucuronato, sulfato (PAPS), glutatión, glicina o acetato.
- Las enzimas de ambas fases son inducibles; esta es la base molecular de la tolerancia al alcohol y a los medicamentos.
- El etanol es oxidado por la alcohol y acetaldehído deshidrogenasas; en la ingesta crónica se activa el MEOS con el CYP2E1.
- Los nitratos dañan las proteínas con grupo hemo y activan la peroxidación lipídica; las nitrosaminas alkylan el ADN.
- La aflatoxina B1, tras su activación por el citocromo P450, se convierte en un epóxido, un potente carcinógeno hepático.
- Las glutatión-S-transferasas son una defensa universal contra los metabolitos electrófilos y los productos de la peroxidación lipídica.