Clasificación de los lípidos y estructura de los ácidos grasos
Los lípidos se dividen en tres grandes grupos: triacilgliceroles (TAG, grasas propiamente dichas), fosfolípidos y esteroides. Los TAG están compuestos por un esqueleto de glicerol y tres restos de ácidos grasos. Los fosfolípidos tienen el mismo esqueleto de glicerol y dos restos de ácidos grasos, pero en la tercera posición se encuentra un grupo fosfato unido a un grupo polar con carga positiva (colina, etanolamina, serina, inositol). Los esteroides están representados por el colesterol y sus derivados: ácidos biliares, hormonas esteroideas y vitamina D.
Funcionalmente, los TAG son la principal forma de depósito de energía, y también proporcionan aislamiento térmico y protección mecánica. Los fosfolípidos, gracias a su anifilicidad (cabeza hidrófila y dos colas hidrófobas), forman la bicapa de las membranas biológicas.
Los ácidos grasos se dividen en saturados (sin dobles enlaces) e insaturados: monoenóicos (un doble enlace) y poliénicos (varios). La nomenclatura de un ácido graso incluye el número de átomos de carbono y, tras los dos puntos, el número de dobles enlaces; la posición del enlace se indica mediante el símbolo Δ (desde el grupo carboxilo) o bien ω (desde el extremo metilo). Es necesario conocer los ácidos palmítico, esteárico, linoleico, linolénico, araquidónico y eicosapentaenoico.
Acetil-CoA y acil-CoA
Estos compuestos se suelen confundir. El acetil-CoA contiene un resto acetilo de dos carbonos (CH₃–CO–) y se forma durante la descarboxilación oxidativa del piruvato, ingresando en el ciclo de Krebs. El acil-CoA (R–CO–S-CoA) es un ácido graso activado con un radical hidrocarbonado R largo; precisamente el acil-CoA sirve como donante del resto acil en la síntesis de grasas y fosfolípidos.
También es importante distinguir entre los conceptos de «grasas» (triacilgliceroles, formados por glicerol y tres ácidos grasos) y «ácidos grasos» como moléculas independientes.
Formación de glicerol-3-fosfato
La síntesis de TAG requiere dos tipos de sustratos: acil-CoA y glicerol-3-fosfato. Este último se puede obtener por dos vías.
- A partir de glicerol libre: la enzima glicerol cinasa transfiere un grupo fosfato desde el ATP hasta el tercer átomo de carbono del glicerol, formando ADP y glicerol-3-fosfato.
- A partir de glucosa: el producto intermediario de la glucólisis, dihidroxiacetona fosfato, se reduce a glicerol-3-fosfato por la enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa utilizando NADH (NADH → NAD⁺).
En el hígado funcionan ambas vías, ya que están presentes ambas enzimas. El tejido adiposo carece de glicerol cinasa, por lo que la única fuente de glicerol-3-fosfato es la glucosa.
Ensamblaje del triacilglicerol
Al glicerol-3-fosfato se le unen secuencialmente restos acilo de dos moléculas de acil-CoA (con liberación de HS-CoA). Las reacciones son catalizadas por las acil-CoA transferasas. Tras la adición de dos ácidos grasos se forma el ácido fosfatídico (fosfatidato), un metabolito intermediario clave y común para la síntesis de TAG y fosfolípidos.
- Escisión hidrolítica del grupo fosfato del fosfatidato por la enzima fosfatidato fosfatasa con formación de diacilglicerol.
- Incorporación del tercer resto de ácido graso a partir de acil-CoA con la participación de la acil-CoA transferasa y formación de triacilglicerol.
La etapa desde el glicerol-3-fosfato hasta el TAG es idéntica en el hígado y en el tejido adiposo; solo difiere el método de obtención del glicerol-3-fosfato.
Estrategias de síntesis de glicerofosfolípidos
Los glicerofosfolípidos (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol) se diferencian por su cabeza polar. En los eucariotas se implementan dos estrategias de activación de los componentes mediante CTP (citidín trifosfato).
- Primera estrategia: el CTP activa el esqueleto (ácido fosfatídico) con la formación de CDP-diacilglicerol, al que posteriormente se le une la cabeza libre. Por esta vía se sintetiza el fosfatidilinositol (la enzima es la inositol sintasa); liberándose CMP en el proceso.
- Segunda estrategia: el CTP activa la cabeza polar con la formación de CDP-colina o CDP-etanolamina, las cuales se unen al diacilglicerol libre para formar fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina, respectivamente.
Interconversiones de fosfolípidos
La fosfatidilserina en eucariotas no se sintetiza de novo mediante ninguna de las dos estrategias. Se forma a partir de fosfatidiletanolamina o fosfatidilcolina mediante la sustitución de la cabeza polar por serina libre (reacción reversible).
Existe una conexión directa entre la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilcolina: la metiltransferasa transfiere tres grupos metilo desde la S-adenosilmetionina (SAM) hasta el grupo amino de la etanolamina, convirtiendo la fosfatidiletanolamina en fosfatidilcolina.
La fosfatidiletanolamina se puede obtener a partir de la fosfatidilserina mediante una reacción de descarboxilación (la enzima es la descarboxilasa): se elimina el grupo carboxilo de la serina, quedando el resto de etanolamina. De este modo, los tres fosfolípidos están interconectados por una red de interconversiones.
Puntos clave
- Los triacilgliceroles y los fosfolípidos comparten un esqueleto de glicerol y un metabolito intermediario común: el ácido fosfatídico.
- El acetil-CoA es un sustrato de dos carbonos del ciclo de Krebs; el acil-CoA es un ácido graso de cadena larga activado.
- El glicerol-3-fosfato se forma a partir de glicerol (glicerol cinasa, ATP) o de DHAP (glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, NADH).
- El tejido adiposo carece de glicerol cinasa, por lo que los TAG se sintetizan exclusivamente a partir de glucosa.
- Las acil-CoA transferasas transfieren restos de ácidos grasos al glicerol-3-fosfato y al diacilglicerol.
- El fosfatidilinositol se sintetiza a través del CDP-diacilglicerol; la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina se sintetizan a través de cabezas polares activadas por CDP.
- La fosfatidilserina se forma mediante el intercambio de la cabeza polar a partir de fosfatidiletanolamina o fosfatidilcolina.
- La metilación de la fosfatidiletanolamina con la participación de SAM produce fosfatidilcolina; la descarboxilación de la fosfatidilserina produce fosfatidiletanolamina.