Mioglobina y hemoglobina: comparación de estructura y función
La mioglobina es una proteína compleja del tejido muscular con estructura terciaria superior, consta de una sola cadena polipeptídica y contiene un hemo (un centro activo). La hemoglobina tiene estructura cuaternaria: cuatro protómeros (dos cadenas α-globina y dos β-globina) y cuatro grupos hemo, es decir, cuatro centros activos.
La mioglobina posee una gran afinidad por el oxígeno y lo retiene firmemente, liberándolo solo en caso de hipoxia tisular marcada. La hemoglobina tiene una afinidad menor y cumple una función de transporte: transporta O₂ de los pulmones a los tejidos y CO₂ de los tejidos a los pulmones. La afinidad de la hemoglobina por el oxígeno está regulada, la de la mioglobina no.
La hemoglobina es una proteína oligomérica con dominios: cada una de sus subunidades se denomina protómero, y en el centro de la molécula se localiza una cavidad alostérica. La mioglobina es una proteína no oligomérica.
Estructura del hemo y papel de las histidinas
La estructura secundaria de la cadena de globina está representada por ocho α-hélices (A–H). El hemo se localiza en una bolsa hidrófoba entre las hélices F y E, fijado por dos histidinas clave.
El hemo en sí es un anillo porfirínico formado por cuatro anillos pirrólicos, cuyos átomos de nitrógeno forman enlaces de coordinación con el átomo central de hierro Fe²⁺. Los sustituyentes laterales del anillo son grupos vinilo, metilo y propinilo.
- His F8 (proximal): forma un enlace de coordinación con el hierro del hemo, fijándolo en la proteína.
- His E7 (distal): asegura la orientación correcta de la molécula de O₂ en la bolsa hidrófoba y aumenta la afinidad del hemo por el oxígeno en relación con el monóxido de carbono (CO), reduciendo el riesgo de intoxicación.
El entorno hidrófobo del hemo impide la entrada de agua, lo que previene la oxidación del Fe²⁺ a Fe³⁺ (metahemoglobina), incapaz de unir oxígeno. Al unirse el O₂, la His F8 «atrae» el hierro de vuelta al plano de la porfirina; este movimiento desencadena cambios cooperativos.
Unión cooperativa del oxígeno
La regulación de la afinidad de la hemoglobina por el O₂ comienza con el cambio conformacional cooperativo de los protómeros. Al unirse la primera molécula de oxígeno, el protómero correspondiente cambia su conformación y facilita la unión del O₂ por el protómero vecino. Cada molécula subsiguiente se une con mayor facilidad: la unión de la cuarta molécula ocurre aproximadamente 300 veces más fácilmente que la de la primera.
De manera similar se produce la liberación de oxígeno: cuanto más O₂ se haya disociado ya, más fácil será que se libere la siguiente molécula. Esto da lugar a una curva de disociación sigmoidea característica y asegura un suministro eficiente de oxígeno a los tejidos.
Efecto Bohr y regulación del 2,3-BPG
Efecto Bohr: cuanto más protonada está la hemoglobina, más fácilmente libera el oxígeno. En los tejidos con metabolismo activo se produce CO₂, que con el agua forma ácido carbónico, el cual se disocia en H⁺ y HCO₃⁻. La acumulación de protones y la acidificación del medio estabilizan la forma desoxi de la hemoglobina y facilitan la liberación de O₂. El CO₂ se une adicionalmente a los grupos N-terminales de los protómeros, formando carbaminohemoglobina.
En la cavidad alostérica central de la hemoglobina se une el 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), un metabolito intermediario que se forma en los eritrocitos en la vía de Rapoport-Luebering. En caso de hipoxia, su síntesis se intensifica. Al unirse a la cavidad central, el 2,3-BPG disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y facilita su liberación hacia los tejidos.
La hemoglobina fetal (HbF) une débilmente el 2,3-BPG, por lo que posee una mayor afinidad por el O₂, lo cual es necesario para el transporte de oxígeno a través de la placenta desde la madre hasta el feto.
Desnaturalización y chaperonas
La desnaturalización es la alteración de la estructura cuaternaria, terciaria y, a veces, secundaria de una proteína, conservando la primaria. Puede ser reversible (con posibilidad de retornar a la conformación nativa) e irreversible.
- Alta temperatura: destruye los enlaces de hidrógeno.
- Ácidos y álcalis: destruyen los enlaces de hidrógeno e iónicos.
- Alcoholes, fenoles, urea: destruyen predominantemente los enlaces de hidrógeno.
En la célula funcionan chaperonas que previenen la desnaturalización y promueven el plegamiento correcto. Se distinguen las chaperonas constitutivas (presentes constantemente) y las inducibles, por ejemplo, las proteínas de choque térmico (HSP), cuya síntesis aumenta en respuesta al estrés.
Anemia falciforme
La anemia falciforme (HbS) es una hemoglobinopatía hereditaria causada por una mutación puntual en el gen de la β-globina: en la sexta posición de la cadena polipeptídica, el ácido glutámico (cargado negativamente, hidrófilo) es sustituido por valina (hidrófoba, sin carga).
La aparición de un residuo hidrófobo en la superficie de la molécula crea sitios complementarios a través de los cuales las moléculas de HbS desoxigenadas se agrupan en largas fibras. Esto deforma los eritrocitos dándoles forma de hoz, y altera la elasticidad y plasticidad de la membrana.
- Los eritrocitos falciformes pasan con dificultad a través de los capilares, provocando microtrombosis e isquemia tisular.
- Su esperanza de vida está disminuida, lo que conduce a anemia hemolítica e hipoxia crónica.
- Denominación de las formas: HbA — hemoglobina normal del adulto, HbF — fetal, HbS — falciforme.
La alta frecuencia de la mutación en los países africanos se explica por la ventaja selectiva de los portadores heterocigotos en las zonas endémicas de malaria: el parásito de la malaria se multiplica peor en los eritrocitos falciformes, los cuales se destruyen más rápidamente sin permitir que el parásito complete su ciclo de desarrollo.
Puntos clave
- La mioglobina es un monómero con un grupo hemo y alta afinidad por el O₂; la hemoglobina es un tetrámero (2α + 2β) con cuatro grupos hemo y función de transporte.
- El hemo se fija en la bolsa situada entre las hélices F y E; la His F8 une el Fe²⁺, y la His E7 orienta el O₂ y reduce la afinidad por el CO.
- La unión cooperativa del O₂ proporciona una curva de disociación sigmoidea y un suministro eficiente de oxígeno a los tejidos.
- Efecto Bohr: los iones H⁺ y el CO₂ reducen la afinidad de la hemoglobina por el O₂, facilitando su liberación en los tejidos activos.
- El 2,3-BPG se une en la cavidad central y disminuye la afinidad por el O₂; en caso de hipoxia, sus niveles aumentan.
- La hemoglobina fetal HbF une débilmente el 2,3-BPG y presenta una mayor afinidad por el O₂.
- HbS: sustitución Glu6→Val en la cadena β, que conduce a la agregación de la hemoglobina y a la deformación falciforme de los eritrocitos.
- La heterocigosidad para la HbS confiere resistencia a la malaria, lo que explica la alta frecuencia de la mutación en África.