Sistema de la adenilato ciclasa
El sistema de la adenilato ciclasa pertenece a los mecanismos de transmisión de señales transmembrana no catalíticos e incluye tres componentes principales: el receptor (proteína R), la proteína G y la enzima adenilato ciclasa. El receptor puede ser estimulador (Rs) o inhibidor (Ri). La proteína G consta de tres subunidades: α, β y γ; en estado inactivo, una molécula de GDP está unida a la subunidad α.
La activación se desencadena mediante la unión de la hormona a la proteína Rs, lo que altera su conformación y permite el contacto con la subunidad α. La subunidad α pierde su afinidad por el GDP y adquiere afinidad por el GTP. Tras la unión del GTP, la subunidad α se separa del complejo βγ y se desplaza mediante difusión lateral hacia la adenilato ciclasa. El complejo α-GTP–adenilato ciclasa resultante cataliza la conversión de ATP en AMPc.
El AMPc se une a las subunidades reguladoras de la proteincinasa A, lo que provoca su disociación y la activación de las subunidades catalíticas. La proteincinasa A fosforila las proteínas Diana en los residuos de serina y treonina con consumo de ATP. La inactivación del sistema es asegurada por la propia actividad GTPásica de la subunidad alfa: el GTP se hidroliza a GDP y la subunidad alfa regresa al complejo beta-gamma. Al interactuar con la proteína Ri, la alfa-i-GTP inhibe la adenilato ciclasa, la concentración de AMPc disminuye, la proteincinasa A se reasocia y la fosforilación de las proteínas disminuye.
Sistema del inositol trifosfato
Este sistema también es no catalítico e incluye un receptor, una proteína Gq y la enzima fosfolipasa C (PLC). El principio de activación de la subunidad α es similar al anterior: unión del GTP, separación del complejo βγ y activación de la PLC.
La fosfolipasa C hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP₂) de la membrana para formar dos segundos mensajeros: el diacilglicerol (DAG), que permanece en la membrana, y el inositol-1,4,5-trifosfato (IP₃), que pasa al citosol.
- El IP₃ se une a los canales de calcio del retículo endoplásmico, lo que provoca su apertura; los iones Ca²⁺ salen al citosol a favor de su gradiente de concentración.
- El Ca²⁺ se une a la proteína calmodulina (4 centros de unión), y el complejo resultante activa las proteína cinasas dependientes de Ca²⁺-calmodulina, las cuales fosforilan proteínas en residuos de serina y treonina.
- El Ca²⁺, junto con el DAG y la fosfatidilserina, activa la proteína cinasa C, que también fosforila proteínas en residuos de serina y treonina.
Receptores catalíticos: insulina y FANP
Los receptores catalíticos incluyen el receptor de insulina y el receptor del factor natriurético auricular (FNA). El receptor de insulina es un tetrámero compuesto por dos subunidades alfa y dos beta; las subunidades beta poseen actividad tirosincinasa.
Cuando la insulina se une a las subunidades α, las subunidades β se autofosforilan en residuos de tirosina y también fosforilan las proteínas IRS (sustratos del receptor de insulina). Efectos de la cascada de señalización:
- aumento del transporte de glucosa en los tejidos insulinodependientes debido a la inserción de GLUT-4 en la membrana;
- activación de la fosfoproteína fosfatasa, que desfosforila las enzimas de la glucogenogénesis y la glucólisis;
- activación de la fosfodiesterasa, que degrada el AMPc y suprime el sistema de la adenilato ciclasa;
- alteración de la expresión génica de proteínas específicas.
El sistema de la guanilato ciclasa opera para el FANP. El receptor en sí mismo es una guanilato ciclasa; al unirse el ligando, se cataliza la conversión de GTP en cGMP. El cGMP activa la proteína cinasa G (análoga a la proteína cinasa A), que fosforila proteínas Diana.
Receptores intracelulares
Las hormonas hidrófobas (por ejemplo, el cortisol y otros esteroides) atraviesan libremente la membrana citoplasmática y se unen a receptores intracelulares. El complejo hormona-receptor se desplaza al núcleo e interactúa con regiones específicas del ADN:
- la unión a un potenciador (enhancer) aumenta la transcripción de los genes correspondientes;
- la unión a un silenciador (silencer) suprime la transcripción.
El cambio en la velocidad de síntesis de proteínas conduce a una reorganización del metabolismo celular. Esta vía es característica de las hormonas esteroideas y tiroideas.
Elección de la vía de transmisión de señales y ejemplos de hormonas
El tipo de sistema utilizado está determinado por las propiedades físico-químicas de la hormona. Las hormonas hidrófilas no pueden atravesar la bicapa lipídica y actúan a través de receptores de membrana (sistemas de la adenilato ciclasa, del inositol trifosfato y sistemas catalíticos). Las hormonas hidrófobas atraviesan la membrana y actúan a través de receptores intracelulares.
- Sistema de la adenilato ciclasa: adrenalina (a través de receptores β), glucagón.
- Sistema del inositol trifosfato: angiotensina II, adrenalina en el hígado (receptores α₁), ADH (vasopresina) a través de receptores V₁ del músculo liso.
- Receptores catalíticos: insulina (tirosina cinasa), FANP (guanilato ciclasa).
- Receptores intracelulares: cortisol y otras hormonas esteroideas.
Puntos clave
- Los sistemas de la adenilato ciclasa y del inositol trifosfato son no catalíticos, mientras que los receptores de insulina y del FANP son catalíticos.
- La subunidad α de la proteína G posee actividad GTPasa, lo que garantiza la autoinactivación del sistema.
- Los segundos mensajeros son el AMPc, el cGMP, el IP₃, el DAG y los iones Ca²⁺.
- La fosfolipasa C hidroliza el PIP₂ para dar IP₃ y DAG; el IP₃ moviliza el Ca²⁺ del retículo endoplásmico.
- El receptor de insulina posee actividad tirosina cinasa y promueve la inserción de GLUT-4 en la membrana.
- Las proteína cinasas A, G, C y la dependiente de Ca²⁺-calmodulina fosforilan proteínas en residuos de serina y treonina.
- Las hormonas hidrófilas actúan a través de receptores de membrana, y las hidrófobas (esteroideas) a través de receptores intracelulares.
- Las hormonas esteroideas regulan la transcripción al unirse a potenciadores o silenciadores del ADN.